|
ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ
Академії Медичних Наук УКРАЇНИ
Янюта Сергій Миколайович
УДК 616-053.1-036-08-084
Затримка розвитку плода
(патогенез, прогнозування, профілактика і лікування)
14.01.01 - акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 2002
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України
Науковий консультант: доктор медичних наук, професор
ДАШКЕВИЧ ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач акушерського відділення
екстрагенітальних захворювань вагітних
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, академік НАН України
Грищенко Валентин Іванович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України,
завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1
доктор медичних наук, професор
Голота Владислав Якович,
Національний медичний університет
ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ)
завідувач кафедри акушерства та гінекології № 3
доктор медичних наук, професор,
вдовиченко Юрій петрович,
Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л.Шупика МОЗ України
завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології
Провідна установа: Одеський державний медичний університет ім.М.І.Пирогова МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології
Захист дисертації відбудеться “16” квітня 2002 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).
Автореферат розісланий “ 22 ” лютого 2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Проблема зниження перинатальної захворюваності і смертності – головна медична проблема на сьогоднішній день у всіх країнах світу. Враховуючи, що за останнє десятиріччя в Україні різко погіршилась демографічна ситуація і при цьому зберігаються високі показники перинатальних ускладнень, надзвичайно актуальним як для науки, так і для практичного акушерства є вивчення різних факторів ризику порушень стану матері і плода (несприятливий вплив зовнішнього середовища, соціально-економічні і медико-біологічні фактори та пов'язані з ними психоемоційні навантаження), а також пошук шляхів профілактики і лікування таких порушень.
Одним з найбільш несприятливих ускладнень вагітності є затримка розвитку плода (ЗРП), частота якої за даними різних дослідників коливається від 3,5 до 27,9 % (А.Н.Стрижаков і співавт., 1988; В.В.Горячев, 1990; Г.М.Савельева, 1991; В.О.Товстановська, 1992; Е.В.Юдина, 1998; S.J.Moodley, 1997), а перинатальна смертність при цьому ускладненні складає 35 - 40 ‰. За даними Г.К.Степанківської (2000) і М.В.Федорової (1992) серед доношених малюків частота ЗРП складає 25 %, а для недоношених перевищує 50 %.
Роди у пацієнток з ЗРП потребують від акушерів і неонатологів підвищеної готовності до різноманітних ускладнень: меконіальної аспірації, асфіксії, порушень мозкового кровообігу, гнійно-септичних інфекцій та інших.
Дана проблема має також і гостре соціальне значення тому, що більше третини цих дітей в подальшому відстають у фізичному і психомоторному розвитку, що потребує від суспільства і сім'ї моральних і матеріальних витрат.
Більшість авторів, розглядаючи проблему ЗРП, відмічають поліетіологічність факторів, які призводять до дисбалансу адаптаційних механізмів в організмі матері, що лежить в основі патогенезу порушень розвитку плода (Г.М.Савельева і співавт., 1992; А.Т.Бунин, 1993; Л.Б.Маркін, 1995; В.М.Запорожан і співавт., 1997; М.А.Лизин, 1999, 2001).
Не дивлячись на велику кількість робіт, присвячених проблемі ЗРП, багато питань залишаються ще невирішеними. Зокрема, до цього часу не з'ясовані всі механізми пошкоджуючого впливу ускладнень вагітності на розвиток плода. Можна думати, що характер перебігу ускладненої вагітності і стан плода у певній мірі залежить від вираженості компенсаторно-пристосовних механізмів материнсько-плодового комплексу. Однак, дані літератури про особливості адаптації в системі мати-плацента-плод при виникненні ЗРП нечисленні, фрагментарні й суперечливі (М.А.Лизин, 2000, 2001). Оцінка функціонального стану адаптаційних систем у більшості випадків подається без врахування форми ЗРП. Недостатньо відомостей про функціональний стан систем антистресорного захисту в материнсько-плодовому комплексі при наявності ЗРП. Можна сподіватись, що чітке уявлення про механізми формування компенсаторно-пристосовних реакцій у материнсько-плодовому комплексі при цьому ускладненні вагітності дозволить розкрити деякі ланки патогенезу порушень розвитку плода.
Серед причин, які призводять до дезадаптації організму вагітної, дослідженнями останніх років достатньо широко вивчена дія екологічного фактору і стан оточуючого середовища. В умовах екологічних катастроф (в зоні наслідків аварії на Чорнобильській АЕС) хронічний психоемоційний стрес може бути одним із факторів, який призводить до плацентарної недостатності і ЗРП (А.Г.Коломійцева і співавт., 1995;Л.В.Діденко і співавт., 1996; О.М.Лук'янова і співавт., 1997; В.Є.Дашкевич і співавт., 1997; В.М.Астахов, 1998; O.Y.Brooke і співавт., 1989).
Дослідження зарубіжних вчених показали, що низький рівень соціально-економічних можливостей протягом вагітності також значно впливає на психоемоційний стан жінки і посилює дезадаптаційні процеси у матері, плода і новонародженого, що збільшує частоту перинатальних ускладнень (J.Yardosi, 1995; A.Spinillo і співавт., 1996).
До теперішнього часу залишається маловивченою проблема впливу хронічного психоемоційного стресу на перебіг вагітності, стан фетоплацентарного комплексу, плода і новонародженого.
На жаль ні в одному з досліджень нами не знайдено інформації щодо розробки нових ефективних методів, що можуть бути використані в умовах жіночої консультації і стаціонару для оцінки психоемоційного стану вагітної і корекції виявлених порушень. Маловивчена також проблема функціонування фето-плацентарної системи в умовах хронічного психоемоційного стресу, проявів плацентарної недостатності у взаємозв'язку з психоемоційним навантаженням різної інтенсивності.
Розробка сучасних комплексних заходів по підвищенню рівня стресостійкості вагітних, а також посиленню адаптаційних механізмів в системі мати-плацента-плод дозволить зменшити частоту перинатальних ускладнень.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Вибраний напрямок дослідження тісно пов'язаний з планом науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України та є фрагментом НДР "Прогнозування затримки розвитку плода у жінок груп радіаційного ризику" (№ держреєстрації 01.941.0010932) та "Визначити роль психоемоційного стресу у виникненні та патогенезі затримки розвитку плода і розробити на цій основі нові методи профілактики" (№ держреєстрації 0197U004885).
Мета дослідження – удосконалити методи профілактики і лікування ЗРП на основі сучасних технологій прогнозування і діагностики та розробити наукову концепцію патогенетичних механізмів її розвитку, що сприятиме зниженню перинатальної захворюваності і смертності.
Задачі дослідження:
- Провести аналіз перебігу вагітності, родів, стану плода і новонародженого, визначити частоту, структуру та основні причини перинатальної смертності при ЗРП з урахуванням форми і ступеня тяжкості цього ускладнення вагітності.
- Вивчити функціональний стан систем, які беруть участь у стрес-реакції (гіпофізарно-наднирникова, симпато-адреналова) і антистресорного захисту (дофамінергічна, серотонінергічна, опіоідних пептидів, перекисного окислення ліпідів і антиоксидантна система захисту) у вагітних з ЗРП.
- Оцінити гормональну функцію фето-плацентарного комплексу і визначити особливості нейро-гуморальної регуляції компенсаторних механізмів у системі мати-плацента-плод з урахуванням форми і ступеня тяжкості ЗРП.
- Визначити роль хронічного психоемоційного стресу в патогенезі затримки розвитку плода.
- Дослідити особливості функціонування системи NO-L-аргінін у вагітних з ЗРП.
- Визначити ультразвукові критерії ранньої діагностики, ступеня компенсації матково-плацентарного і фето-плацентарного кровообігу для вирішення питання про тактику ведення вагітності, термін і метод розродження.
- Розробити алгоритм індивідуального прогнозування виникнення ЗРП.
- Розробити акушерську тактику ведення вагітності, родів, вибору строку і методу розродження при ЗРП.
- Науково обгрунтувати, розробити і запровадити в практику систему організаційних і лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на антенатальну охорону плода і профілактику перинатальної смертності при ЗРП.
Об’єкт дослідження - перебіг вагітності і пологів у жінок з ЗРП та в групі ризику по розвитку даного ускладнення.
Предмет дослідження – частота, структура і причини ЗРП, фактори ризику, функціональний стан нейро-гуморальної системи, фето-плацентарного комплексу.
Методи дослідження: клінічні, інструментальні, доплерометричні, радіоімунологічні, біохімічні, ендокринологічні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на основі комплексного обстеження в динаміці вагітності показано особливості функціонального стану основних систем адаптації (стрес-реалізуючих і стрес-лімітуючих) і визначено характер нейрогуморальної і гормональної регуляції компенсаторних механізмів материнсько-плодового комплексу та їх становлення при затримці розвитку плода залежно від її форми і ступеня тяжкості. Вперше визначена роль хронічного психоемоційного стресу в патогенезі затримки розвитку плода.
За допомогою ультразвукового дослідження вивчено зміни матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровообігу. Запропоновано критерії ранньої діагностики порушень плодово-плацентарного кровотоку, розроблена тактика ведення вагітності при виявленні критичних значень таких порушень.
Визначення особливостей функціонування системи NO-L-аргінін і її ролі в генезі судинних зрушень при затримці розвитку плода стало теоретичною передумовою для розробки нових підходів до профілактики і лікування цього ускладнення вагітності.
На основі принципів математичного аналізу вперше встановлена діагностична цінність ряду соціально-економічних, медико-біологічних і клініко-параклінічних ознак у прогнозуванні затримки розвитку плода, що дозволило якісно оцінити ризик виникнення цього ускладнення вагітності, а також вирішувати питання про необхідність і строки проведення заходів профілактики.
Практичне значення отриманих результатів. Удосконалена система ведення вагітності, родів і антенатальної охорони плода при затримці його розвитку. Визначено ультразвукові критерії ранньої діагностики порушення стану плода. Створено алгоритм прогнозування можливості виникнення затримки розвитку плода. Розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів при наявності затримки розвитку плода, який включає метод психологічної адаптації, скоригованої дієти з підвищеним вмістом L-аргініну, а також препарати, направлені на корекцію реологічних властивостей крові, судинних і метаболічних порушень.
Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів дослідження розроблено і опубліковано методичні рекомендації "Современные методы диагностики гипоксии плода" (Киев, 1990), "Программированное ведение родов при акушерской и экстрагенитальной патологии" (Киев, 1991), розділ у посібнику для лікарів "Особливості перебігу вагітності, родів, стану новонароджених та проявів соматичної, психоневрологічної патології у дітей, які зазнали радіаційного впливу внаслідок Чорнобильської катастрофи" (Київ, "Чорнобильінтерінформ", 1997), інформаційний лист "Ключові моменти створення автоматизованого реєстру вагітних і новонароджених, що постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС" (Київ, 1997).
Запропонований алгоритм прогнозування та принципи профілактики, лікування та акушерської тактики при затримці розвитку плода впроваджено в практику роботи акушерських клінік Інституту педіатрії, акушерства та гінекології, лікувальних закладів м. Києва, Київської, Вінницької, Донецької, Запорізької та Львівської областей.
Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються в учбовому процесі кафедри акушерства, гінекології та перинатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, на курсах інформації та стажування при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.
Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримання наукових даних є основним. Особисто автором вибрано тему, визначено мету, завдання та напрямки проведення досліджень. Особисто проведено комплексне клініко-параклінічне обстеження 375 вагітних з ЗРП та їх лікування.
Розроблено алгоритм прогнозування можливості виникнення ЗРП на догоспітальному етапі та в умовах клініки. Дисертантом проведено всю статистичну обробку первинного матеріалу, аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі положення та висновки роботи. Науково обгрунтовано практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці, виступи.
Апробація роботи. Матеріали дисертація докладались на Європейських та міжнародних конгресах акушерів-гінекологів (Угорщина, 1996; Данія, 1997; Ізраїль, 1998), Х, ХІ з'їздах акушерів-гінекологів України (Одеса, 1996; Київ, 2001), Пленумах акушерів-гінекологів України (1992, 1997, 1998, 1999), на наукових конференціях Інституту педіатрії акушерства та гінекології АМН України (1997, 1999), науково-практичних конференціях "Функціональні методи дослідження в акушерстві" (Донецьк, 1994), "Клинические и морфологические критерии перинатальной патологии" (Донецьк, 1994), "Простагландини в сучасному акушерстві" (Київ, 1999), "Актуальні проблеми перинатології" (Чернівці, 2001).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 37 робіт. Основні фрагменти досліджень викладено в главах 4 колективних монографій, 19 статтях в наукових фахових виданнях, із них 6 самостійних, 8 статтях в збірниках наукових праць, журналах і посібниках, 5 тезах доповідей.
За матеріалами роботи отримано 2 патенти на винахід: 20025А "Спосіб профілактики затримки розвитку плода" - Київ, 1997; 36549А "Спосіб прогнозування затримки розвитку плода" – Київ, 2001.
Структура і об'єм роботи. Дисертація викладена на 363 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, методів досліджень, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. 116 сторінок займають 11 рисунків, 108 таблиць, 3 додатки і список 457 використаних літературних джерел вітчизняних і зарубіжних авторів.
Основний зміст роботи
Об'єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено ретроспективний аналіз перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду і стану новонароджених у 715 вагітних з ЗРП, які народили в акушерських клініках ІПАГ АМН України (1990-1999 роки).
Поглиблене комплексне клініко-психологічне, клініко-параклінічне обстеження проведено у 250 соматично здорових вагітних з ЗРП та 100 жінок без проявів цього ускладнення в терміни 25 – 40 тижнів вагітності. В умовах жіночої консультації обстежено 125 практично здорових вагітних групи ризику по розвитку ЗРП. 64 вагітним з ЗРП проведено комплексне лікування з включенням методу психологічної адаптації і донорів оксиду азоту (NO) на фоні загальноприйнятої терапії. Групу порівняння склали 80 вагітних з ЗРП, які отримували загальноприйняте лікування.
Для вивчення індивідуального рівня стресостійкості використана спеціальна анкета, адаптована для здорових вагітних (М.Г.Айрапетянц и соавт., 1982; Н.М.Жаничева и соавт., 1984). У кожної жінки визначали суму балів, яка характеризувала її адаптивність, емоційність і тривожність. Діапазон коливання кожної з перерахованих типологічних характеристик розділяли на три інтервали відповідно низької, помірної і високої адаптивності (емоційності, тривожності) (табл.1).
Для кожної вагітної визначали індекс стресостійкості за формулою:
де Ic - індекс стресостійкості, A - адаптивність, E - емоційність, T – тривожність. Жінка при Iс ≥ 1 характеризується високою, при показниках від 0,99 до 0,5 - помірною, а при Iс ≤ 0,5 - низькою стресостійкістю.
З метою вивчення ролі NO в патогенезі ЗРП визначався вміст нітратів та нітритів в крові та сечі за методом Гриса (1989), вміст L-аргініну в крові - фотометричним методом, в основу якого покладена реакція L-нафтола з гіпобромідним реактивом (І.М.Коренман, 1975). Звернувши увагу на те, що на рівень L-аргініну в сироватці крові суттєвий вплив мають сезонні фактори, очевидно, за рахунок характеру харчування в літньо-осінню та зимово-весняну пори року, в подальшому аналіз показників L-аргініну проводили окремо по сезонам (зима-весна і літо-осінь).
Стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оцінювали по рівню дієнових кон'югат (И.Д.Стальная, 1977), гідроперекисів ліпідів (Л.А.Романова, И.Д.Стальная, 1977), малонового диальдегіду (И.Д. Стальная, 1977). Про стан антиоксидантної системи захисту (АОСЗ) судили по рівню редукованого глутатіону (J.Sedlak et al., 1968), активності каталази (R.E.Beers et al., 1952), супероксиддисмутази (СОД) (Н.А.Переслигина, 1990) і антиокислювальної активності (АОА) (В.Б.Мартынюк и соавт., 1991).
Функціональний стан гіпофізарно-надниркової системи матері й плода характеризували за вмістом адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу в крові вагітної, пуповини і навколоплодових водах, 17-кетостероїдів (17-КС) в амніотичній рідині та екскреції їх із сечею жінки. Для радіоімунологічного аналізу рівня АКТГ використані стандартні набори фірми "Sea-Ira-Sorin" (Франція), а вміст кортизолу – набори Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі. Концентрацію 17-КС в сечі та амніотичній рідині вимірювали за методом М.А.Крехової (1980).
Функціональний стан симпато-адреналової системи (САС) оцінювали за екскрецією з сечею: дезоксифенілаланіну (ДОФА), дофаміну, норадреналіну (НА), адреналіну (А). Вміст цих катехоламінів визначали і в навколоплодових водах і оцінювали флюорометричним методом Е.Ш.Матліної і співавт. (1974). Рівень біогенного аміну в крові матері й плода – серотоніну визначали флюорометричним методом по С.Юденфреду (1965).
Рівень опіоідних пептидів в крові матері і плода (бета-ендорфіни і метенкефаліни) визначали, використовуючи стандартні набори фірми "Phoenix pharmaceuticals inc." (США), а циклічних нуклеотидів (цАМФ і цГМФ) за допомогою стандартних наборів "Immunotesh" (Чехія).
Для оцінки функціонального стану фетоплацентарного комплексу проведено дослідження вмісту естрадіолу 17-β та прогестерону в крові матері і плода та навколоплодових водах (діагностичні набори Sea-Ira-Sorin і стерон-ІІ-3Н), екскреції естріолу з сечею вагітних і рівня його в навколоплодових водах, а також аналіз кольпоцитограм вагітних. Вміст естріолу в сечі і навколоплодових водах досліджували за методом J.Ittrich в модифікації С.Д.Булієнко і співавт. (1973).
Радіоімунологічний аналіз вмісту хоріонічного соматомамотропіну в крові та в амніотичній рідині проведено за допомогою наборів Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ-125j.
Забарвлення мазків, взятих для кольпоцитології виконувалось за методом Шорра.
Підрахунок радіоактивності всіх зразків, мічених 125j, проводили на автоматичному гамалічильнику фірми "Gamma" (Угорщина), а мічених 3Н – на рідинній автоматичній сцинтиляційній системі "Walac-1414" фірми "LKB" (Швеція).
Для діагностики ЗРП використовували вимірювання біпарієтального розміру голівки плода (БПР), середніх діаметрів грудної клітини і живота та співвідношення окружності голівки до окружності живота плода, і, особливо, співвідношення довжини стегнової кістки до окружності живота, так як цей показник практично не змінюється після 22-24 тижня вагітності. Для характеристики ступеня тяжкості ЗРП користувались класифікацією А.Н.Стрижакова і співавт. (1988), застосовуючи номограми нижче 10 процентиля, розроблені В.Н.Демидовым і співавт. (1990). Комплексну оцінку біофізичного профілю плода (БПП) проводили за методом A.M.Vintzileos і співавт. (1983).
Ультразвукове і доплерометричне дослідження здійснювали за допомогою апарату "Aloka SSD-2000", який оснащено блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового доплеровського картирування. В теперішній час найбільше розповсюдження в акушерській практиці отримав аналіз кутнезалежних показників. Для оцінки кривих швидкості кровотоку (КШК) в маткових артеріях, артерії пуповини, аорті і внутрішній сонній артерії плода вираховували систоло-діастоличне співвідношення, індекс резистентності і пульсаційний індекс.
Усім вагітним проводили запис кардіотокограми (КТГ), для інтерпретації яких використовувалась бальна система оцінки за Е.С.Готьє і співавт. (1982).
Статистична обробка матеріалу проводилась методами варіаційного, дискримінантного і графічного аналізу з використанням критеріїв Стьюдента і Фішера, стандартних і спеціалізованих комп'ютерних програм.
Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз наслідків вагітності і пологів у вагітних з ЗРП показав, що при цьому ускладненні значно частіше спостерігаються різні відхилення від фізіологічного їх перебігу. Виявлена залежність між формою і ступенем тяжкості ЗРП і частотою ускладнень вагітності та пологів. У групі жінок з ЗРП частота ранніх і пізніх гестозів відносно групи порівняння була вища майже в 2 рази, загрози переривання вагітності в 3 рази, загрози передчасних пологів майже в 5 разів. Значно частіше вагітність протікала на фоні анемії. Гіпоксія плода мала місце у 37,2 % жінок, проти 4,8 % в групі порівняння (p<0,001).
При ЗРП також суттєво вищою була частота ускладнень під час пологів (p<0,05). Частота інтранатальної гіпоксії плода при ЗРП склала 14,2 % проти 6,0 % в контрольній групі. Збільшення цього показника відбувалось в основному за рахунок вагітних з асиметричною формою цього ускладнення (18,0 %).
Висока частота ускладнень вагітності і пологів за цієї патології обумовила і більшу частоту оперативних втручань в родах. Операція розтину промежини робилась майже у кожної п'ятої жінки (21,2 %), що було пов'язано із загрозою загибелі плода. У 12,5 % жінок основної групи зроблено кесарів розтин (проти 7,0 % в групі порівняння, p<0,05). У зв'язку з несвоєчасним виливом навколоплодових вод у роділь частіше застосовувалась медикаментозна стимуляція родової діяльності (p<0,05).
Значна частота ускладнень вагітності й пологів призводила до порушення стану новонароджених. В задовільному стані у жінок з ЗРП народилось 65,2 % немовлят, проти 89,1 % в групі порівняння. Асфіксія новонароджених при наявності ЗРП траплялась значно частіше. Так, асфіксія легкого і тяжкого ступенів в основній групі була вищою майже в 3 рази (відповідно 26,6 і 5,2 %, проти 9,1 і 1,8 % в групі порівняння, p<0,05).
Більшість (65,2 %) дітей в основній групі жінок народилась з масою тіла від 2500 до 2999 г, проти 0,6 % в контрольній групі (p<0,001).
Серед доношених дітей більшість (418) в основній групі народилось із ознаками гіпотрофії І ступеня, що становило 73,3 %, ІІ ступінь зафіксовано у 128 (22,5 %), ІІІ – у 24 (4,2 %). У контрольній групі доношених новонароджених з ознаками гіпотрофії не виявлено. Асиметрична форма серед доношених дітей основної групи спостерігалась значно частіше, ніж симетрична (відповідно 77,4 і 22,6 %). У недоношених дітей основної групи асиметрична форма цього ускладнення мала місце у 87,9 % дітей, а симетрична - у 12,1 %. При асиметричній формі І ступень гіпотрофії мав місце у 55,3 % недоношених дітей, ІІ ступінь – у 27,3, а ІІІ – у 5,3 % немовлят. Симетрична форма І ступеня була відмічена у 6,8 % дітей, ІІ і ІІІ відповідно у 3,0 і 2,3 %.
Одержані дані дозволяють зробити висновок про порушення адаптації таких дітей в постнатальному періоді. Значне сповільнення адаптації дітей у ранньому неонатальному періоді відмічено при ІІ-ІІІ ступені ЗРП. Якщо при гіпотрофії І ступеня відновлювали масу тіла 89,1 % новонароджених, то при ІІ ступені цього ускладнення – 51,5 % дітей, а при ІІІ - тільки 31,3 % немовлят.
Народились живими 691 (97,1 %) дитина і 21 (2,9 %) – мертвими. У структурі мертвонароджень 52,4 % припадає на антенатальну загибель плода. У ранньому неонатальному періоді померло 16 (2,2 %) новонароджених. Перинатальна смертність при наявності ЗРП (середня за 10 років) склала 52,7 ‰ .
Нами встановлена залежність частоти перинатальної смертності від маси дитини при народженні. Найвищий рівень перинатальних втрат спостерігався в групі недоношених новонароджених, де перинатальна смертність склала 149,7 ‰. В групі дітей з масою тіла до 1000 г перинатальна смертність склала 750 ‰, від 1000 до 1500 г - 210,5 ‰, 1500 - 2500 г - 106,1 ‰. В групі доношених дітей перинатальна смертність склала 21,8 ‰. При цьому в структурі перинатальної смертності серед недоношених дітей переважала рання неонатальна смертність (46,4 %), а серед доношених – мертвонароджуваність (66,7 %).
Із 16 дітей, які померли в ранньому неонатальному періоді, у 62,2 % випадків смерть настала протягом перших трьох днів життя.
Серед причин загальної перинатальної смертності у доношених дітей на першому місці стоїть асфіксія, потім - інфікування, вади розвитку. У недоношених новонароджених – пневмопатії, асфіксія, родова травма, інфікування, набряково-геморагічний синдром.
Слід відмітити, що проведений нами клініко-статистичний аналіз перинатальної смертності свідчить про негативний вплив ЗРП на стан плода та новонародженого, особливо при недоношеній вагітності.
Висока частота несприятливих наслідків вагітності у жінок з ЗРП диктує необхідність подальшого пошуку причинних факторів, які сприяють підвищенню перинатальних втрат. З цією метою проведено дослідження стану систем адаптації в материнсько-плодовому комплексі у таких вагітних. Паралельно вивчались показники як стрес-реалізуючих, так і стрес-лімітуючих систем в кожній ланці нейро-гуморального комплексу.
ЗРП у вагітних супроводжується змінами функціонального стану гіпофізарно-наднирникової системи, вираженість яких залежить від терміну вагітності, форми і ступеня тяжкості цього ускладнення. В динаміці вагітності у цих жінок спостерігається підвищення рівня АКТГ з 83,4±2,9 пг/мл у 25-28 тижнів до 110,9±3,9 пг/мл напередодні пологів (p < 0,01) і кортизолу (відповідно з 917,3±21,7 до 1294,4±35,1 нмоль/л, p < 0,01). В той же час екскреція 17-КС з сечею при збільшенні терміну вагітності не змінюється і залишається на низьких цифрах.
Слід відмітити, що при різних формах ЗРП спостерігається дещо відмінна динаміка рівнів АКТГ і кортизолу. Якщо при симетричній формі гіпотрофії плода підвищення рівня цих гормонів відбувається до 36 тижнів вагітності, що, на наш погляд, може бути пов'язано із зростанням психоемоційної напруги напередодні пологів, то при асиметричній формі таке підвищення спостерігається на протязі всієї вагітності, але їх рівні менші в 1,3 – 1,6 рази. В той же час, достовірних відмінностей у змінах концентрації 17-КС в сечі вагітних в залежності від форми ЗРП нами не знайдено. Таким чином, при ЗРП не відмічено змін андрогенної функції кори наднирників поряд зі зниженням активності глюкокортикоїдної її функції.
Наші дані свідчать про те, що функціональний стан гіпофізарно-наднирникової системи залежить від ступеня тяжкості ЗРП. При ІІІ ступені тяжкості симетричної форми ЗРП в крові жінки суттєво знижуються рівні АКГТ (90,1±4,4 проти 129,7±4,1 пг/мл в групі порівняння, p < 0,05) і кортизолу (1027,3±33,7 і 1714,3±33,5 нмоль/л відповідно, p < 0,05). При асиметричній формі рівень АКГТ знижувався при ІІ і ІІІ ступені тяжкості, в той же час рівень кортизолу при І ступені зростав, а при ІІ і ІІІ ступені також суттєво знижувався. Таке співвідношення гормонів при І ступені захворювання свідчить про збереження компенсаторних можливостей організму, в той же час при погіршанні стану плода компенсаторні можливості організму знижуються у відповідь на стрес-реакцію. А це, в свою чергу, ускладнює формування адаптаційних реакцій у дітей в ранньому неонатальному періоді.
При ІІ - ІІІ ступені ЗРП в амніотичній рідині підвищується вміст АКТГ (25,2±1,1 та 32,8±1,3 проти 18,4±1,1 пг/мл у групі контролю, p < 0,05), рівень кортизолу знижується (відповідно 388,6±21,3, 339,5±20,7 та 731,2±26,8 нмоль/л, p < 0,05). Підвищені рівні в амінотичній рідині АКТГ і знижені кортизолу можуть бути проявом дезадаптації плода у відповідь на стресорний вплив з боку матері.
Проявом інертності гіпофізарно-надниркової системи плода при затримці його розвитку є відсутність адекватної реакції з боку його гіпофізу у відповідь на виражену стимуляцію надниркових залоз плода (АКТГ в пуповинній крові при ІІ – ІІІ ступені тяжкості ЗРП відповідно 26,7±2,2 та 31,5±1,8 проти 13,9±0,91 пг/мл у вагітних без ЗРП, p < 0,01). Спостерігається зниження рівня кортизолу в крові пуповини (відповідно 443,5±26,3, 377,4±25,3 та 816,5±25,6 нмоль/мл, p<0,01).
У вагітних з ЗРП мають місце зміни активності симпато-адреналової системи, стан якої залежить від терміну вагітності, форми і ступеня тяжкості цього ускладнення. В динаміці вагітності при наявності ЗРП екскреція із сечею ДОФА, дофаміну, адркналіну і норадреналіну зростала напередодні пологів в 1,2 – 1,5 рази проти даних, отриманих в 25-28 тижнів. Однак, їх рівні були суттєво нижчими ніж у жінок без проявів ЗРП.
З погіршанням стану плода (ЗРП ІІ – ІІІ ступеня) мало місце значне зниження вмісту дофаміну, ДОФА, адреналіну і норадреналіну в добовій сечі (p < 0,05), що свідчить про порушення всіх етапів біосинтезу катехоламінів. При дослідженні співвідношень катехоламінів у сечі вагітних із збільшенням тяжкості стану плода виявлено активацію адреналової ланки цієї системи(співвідношення А/НА збільшувалось з 0,53 у вагітних без ЗРП до 0,61 при ІІ – ІІІ ступені ЗРП) на тлі уповільнення інтенсивності загальних процесів біосинтезу катехоламінів (співвідношення ДОФА/сумарні КА у вагітних без ЗРП – 0,12, при ЗРП І ступеня – 0,14, ІІ – ІІІ ступеня – 0,20). Зниження загальної кількості катехоламінів і кортизолу при погіршанні стану плода є, очевидно, компенсаторним механізмом і спрямовано на розширення меж адаптації вагітних з ЗРП.
Погіршання стану плода при ЗРП супроводжується збільшенням активності адреналової ланки САС плода. Виявлено значне підвищення співвідношення А/НА (0,27 – без ЗРП, 0,38 – при І ступені і 0,67 при ІІ – ІІІ ступені ЗРП) на тлі зниження норадреналіну з 16,5±1,5 до 11,5±1,7нмоль/л.
У вагітних з ЗРП і їх плодів активність більшості систем антистресорного захисту знижена, що відображається на характері формування компенсаторно-пристосовчих механізмів.
Як показали наші дослідження, стан дофамінергічної системи, як однієї з центральних, що обмежують стрес-реакцію у матері і плода, неоднаковий. Якщо у вагітної показники екскреції дофаміну з сечею при доношеній вагітності знижені і складають лише 37,1 % від аналогічних в групі порівняння, то концентрація його в навколоплодових водах значно підвищена (p < 0,01).
У вагітних з ЗРП в умовах низької активності дофамінергічної системи спостерігається підвищення активності другої центральної стрес-лімітуючої системи – серотонінергічної, що може бути компенсаторним механізмом, спрямованим на обмеження негативного адренергічного ефекту стрес-реакції на периферії. При симетричній формі ЗРП у вагітних рівень серотоніну при ІІІ ступені тяжкості цього ускладнення був підвищеним (3,17±0,19 мкмоль/л), при І і ІІ ступені суттєво не відрізнявся від рівня показника групи порівняння (p>0,05). При асиметричній формі ЗРП вміст серотоніну збільшувався відповідно до погіршання стану плода (І ступінь ЗРП – 2,87±0,22, ІІ ступінь – 3,54±0,17 і ІІІ ступінь – 3,73±0,22 мкмоль/л, p < 0,01 у всіх випадках).
Якщо у жінки резервні можливості серотонінергічної системи досить високі, то у плода тільки при ІІІ ступені тяжкості ЗРП підвищується активність цієї системи.
Важлива роль у підтриманні на певному рівні функціонального стану нейро-гуморальних і гормональних систем адаптації, які впливають на стан фето-плацентарного комплексу, належить системі опіоідних пептидів. Напередодні пологів рівень бета-ендорфіну і метенкефаліну в сироватці крові вагітних при І ступені ускладнення підвищується (відповідно 33,4±2,3 нмоль/л та 78,7±2,3 пг/мл, p < 0,05 ), при ІІ ступені рівні бета-ендорфіну і метенкефаліну були нижчими (24,4±1,9 нмоль/л та 70,4±1,2 пг/мл), а при ІІІ ступені відмічалось ще більш суттєве зниження цих сполук (відповідно 18,4±1,5 проти 24,4±1,2 нмоль/л в групі порівняння, та 42,1±1,5 проти 71,3±1,9 пг/мл, p < 0,05).
Вміст опіоідних пептидів у венозній крові пуповини значно нижчий, ніж в сироватці крові матері. Однак, на відміну від материнського організму, у плода із збільшенням тяжкості затримки його розвитку вміст цих сполук збільшується і найвищі цифри відмічено при ІІІ ступені цього ускладнення вагітності.
В родах відмічено підвищений рівень опіоідних пептидів, які мають значну анальгетичну властивість. Подібна закономірність, можливо, біологічно обгрунтована і вказує на виникнення адаптивної реакції організму плода до стресорної ситуації, якою є роди. Не виключено також, що в цих умовах включаються захисні механізми для найбільш уразливого органу - мозку плода, які сприяють створенню так званої “фізіологічної” гіпоксії плода шляхом звуження кровоносних судин і викиду ендогенних опіатів (П.Я.Кинтрая и соавт., 1988). Встановлюється, так би мовити, охоронний режим для мозку і підвищується толерантність організму плода до можливих порушень гомеостазу під час родів.
В нормальних умовах роди є процесом, який потребує реакцій напруження від матері та плода. Можна гадати, що посилення виділення цих пептидів на протязі родів сприяє зменшенню родового стресу у плода. Враховуючи це, нами вивчено вміст бета-ендорфінів та метенкефалінів у пуповинній крові в залежності від тяжкості асфіксії новонародженого при родах через природні родові шляхи. Результати дослідження засвідчили, що у дітей, народжених у стані асфіксії концентрація опіоідних пептидів збільшується пропорційно тяжкості її проявів (бета-ендорфін при легкому ступені асфіксії - 27,5±1,7, при тяжкому - 44,3±2,2 проти 17,3±1,9 нмоль/л у здорових, метенкефалін при легкому ступені асфіксії - 67,3±3,1, при тяжкому - 85,4±4,4 проти 52,2±2,5пг/мл у здорових, p < 0,05 у всіх випадках).
Отже, опіоідна система суттєво впливає на стан плода і новонародженого при ЗРП. Захисна роль згаданої системи плода проявляється до певного рівня гіпоксії або больового стресу. Можна зробити висновок, що залежно від тяжкості гіпоксії плода при затримці його розвитку поглиблюються стресові, зокрема, больові реакції, про що свідчить підвищення в пуповинній крові вмісту ендогенних опіатів (p < 0,05). Все це вказує на наявність у плода процесів саморегуляції больових реакцій.
Таким чином, отримані дані щодо стану системи опіоідних пептидів у вагітних та роділь з ЗРП вказують на їх можливу участь у процесах адаптації, а підвищення вмісту цих сполук у плода свідчить про компенсаторні можливості його організму у відповідь на родовий стрес в умовах гіпоксії.
Відомо, що могутній адренергічний ефект катехоламінів пов'язаний з активацією процесів ПОЛ, накопичення продуктів якого має шкідливий вплив як на рівні клітини, так і органів в цілому, порушуючи їх функцію. Результати досліджень вказують на наявність дисфункції в системі ПОЛ/аосз у вагітних з ЗРП і їх дітей, яка проявляється активацією процесів пероксидації і значним зниженням потенціалу АОСЗ.
При збільшенні тяжкості ЗРП концентрація дієнових сполук підвищується (при ІІ на 24,7%, ІІІ – на 30,5 % в порівнянні із здоровими вагітними). Поряд з цим найвищий рівень гідроперекисів реєструється тільки при ІІІ ступені ЗРП – 1,27±0,03 проти 1,11±0,03 у здорових, p < 0,05).
Виявлений характер змін рівня первинних продуктів вільнорадикального окислення ліпідів неодмінно повинен був відобразитись на кількісному вмісті кінцевого метаболіту – малонового діальдегіду. Його рівень суттєво перевищував концентрацію у здорових вагітних при ІІ – ІІІ ступенях ЗРП.
Таке підвищення продуктів ПОЛ супроводжується зниженням швидкості вивчених нами ферментативних реакцій. Досить виражені зрушення їх активності проявляються в крові жінок з ІІ і ,особливо, ІІІ ступенем тяжкості ЗРП. У останніх пригнічення швидкості каталазної реакції сягає 30 % напередодні пологів, а супероксиддисмутазної – 15 % відносно величин у здорових вагітних. Помітно наростає також розрегуляція механізмів контролю процесів відновленого глутатіону (3,31±0,02 при ІІ і 3,15±0,06 при ІІІ ступені тяжкості ЗРП проти 3,55±0,05 мкмоль/мл у здорових вагітних, p < 0,05).
При вивченні функціонального стану системи ПОЛ/АОСЗ у новонароджених з ознаками гіпотрофії відмічено, що лише при асиметричній формі цього ускладнення виявляється недостатність функціонування ферментів антирадикального захисту і, зокрема, дефіцит відновленого глутатіону, зниження активності каталази і супероксиддисмутази (p < 0,05).
При більш детальному аналізі отриманих результатів з урахуванням не тільки форми, а й ступеня тяжкості ЗРП виявлено розбалансування в системі ПОЛ/АОСЗ лише у новонароджених при ІІІ ступені симетричної і ІІ – ІІІ ступені асиметричної форми ускладнення. У крові дітей при симетричній формі ЗРП поряд із зростанням вмісту дієнових кон'югат збільшується концентрація малонового діальдегіду. Одночасно з цим зменшується фонд відновленого глутатіону, рівень антиокислювальної активності і каталази. Але найсильніший негативний вплив зриву адаптаційних механізмів на характер метаболічних процесів виявлено нами у новонароджених з асиметричною формою затримки їх розвитку. Чим гірший був стан новонароджених, тим вище і прояв неспроможності та розкоординації АОСЗ. Найвиразніші зрушення в цій системі спостерігаютьтся з боку відновленого глутатіону, рівень якого зменшується на 31,2 % відносно величин у здорових новонароджених. Заслуговують на увагу також зміни активності каталази, супероксиддисмутази, яка була нижчою відповідно в 1,4 та 1,3 рази. Можна вважати, що такі зрушення в системі ПОЛ/АОСЗ в материнському організмі транслюються на організм плода. Згодом це знаходить підтвердження у своєрідному віддзеркаленні змін показників цієї системи у новонароджених. Виявлена закономірність дозволяє припускати наявність аналогічних змін в системі вільнорадикального окислення в фето-плацентарному комплексі, які можливо відбуваються паралельно або передують розрегулюванню системи ПОЛ/АОСЗ в організмі плода та призводять до розвитку плацентарної недостатності і ЗРП.
Важливу роль в підтриманні судинного тонусу, реологічних властивостей крові, стабілізації проникності судинної стінки, забезпеченні “фізіологічного спокою” матки відіграє оксид азоту. При дослідженні вмісту нітратів і нітритів в сироватці крові і сечі вагітних з ЗРП виявлено його зниження при ІІІ ступені симетричної та ІІ – ІІІ ступенях асиметричної форми ЗРП. Якщо при асиметричній формі ЗРП це можна пояснити змінами кровотоку в фето-плацентарній системі, то при ІІІ ступені симетричної форми плода напевне у цих вагітних виникають також порушення в цій системі, які мають вторинний характер і призводить до виявлених змін. З іншого боку, зниження рівня NO в сироватці крові і сечі у вагітних з ЗРП ІІ-ІІІ ступеня, на наш погляд, відображає наявність дистресу, прояви якого зареєстровані нами у цієї групи вагітних у вигляді зрушень в системі стрес-реалізуючих і стрес-лімітуючих ланок нейро-гуморальної регуляції функцій організму.
При дослідженні вмісту донора NO – амінокислоти L-аргініну виявлено зниження його рівня, особливо при асиметричній формі ЗРП ІІІ ступеня тяжкості (в зимово-весняний період до 31,2+3,3 проти 50,7±2,9 ммоль/л у вагітних без проявів ЗРП і у літньо-осінній період до 39,5+2,2 проти 62,4±2,8 ммоль/л, p < 0,05) . Таке зниження вмісту цієї сполуки, слід вважати, пов'язано з її утилізацією для підтримання на належному рівні NO у цих вагітних.
У новонароджених з ЗРП при симетричній формі не виявлено змін показників цієї системи, в той же час у новонароджених з асиметричною формою гіпотрофії тільки при ІІІ ступені цього ускладнення система NO-L-аргінін реагує зниженням вмісту NO і L-аргініну.
Слід також відмітити, що сезонні коливання вмісту L-аргініну в пуповинній крові відсутні. Все це, можна думати, пов'язано з автономністю фето-плацентарної системи, діяльність якої направлена на підтримання на певному рівні гомеостазу плода і новонародженого. Можна констатувати, що система NO-L-аргінін чутливо реагує на зміни гомеостазу як материнського організму, так і організму плода.
ЗРП супроводжується значними змінами гормональної функції фето-плацентарного комплексу, ступінь прояву яких залежить від форми і ступеня тяжкості цього ускладнення. В сироватці крові вагітних, амніотичній рідині і пуповинній крові виявлено зниження рівня плацентарного лактогену, прогестерону, естрадіолу і естріолу, найнижчі показники зареєстровані у вагітних з асиметричною формою ускладнення. При І ступені ЗРП рівень цих гормонів має тенденцію до зниження в порівнянні із здоровими вагітними. В той же час при ІІ-ІІІ ступені відбувається значне їх зниження (до 30-45 %) в біосередовищах вагітної і плода, тобто відбувається виснаження компенсаторних можливостей, що призводить до декомпенсованої форми плацентарної недостатності і порушень розвитку плода.
При аналізі кардіотокографічних показників виявлена достовірна відмінність у вагітних з ЗРП ІІ-ІІІ ступеня порівняно з жінками контрольної групи. Діагностовано значне зниження довжини стабільного ритму і суттєві порушення реакцій акцелерації. Зменшилось число акцелерацій з 7,1±0,4 до 1,5±0,3 (p<0,05), знизилась їх амплітуда майже вдвічі з 24,5±2,1 до 12,6±1,7 уд/хв (p<0,05), зменшилась їх тривалість з 34,5±0,4 до 20,1±0,2 (p<0,05). Звертає на себе увагу збільшення кількості, тривалості і глибини децелерацій. Все це свідчить про зниження реактивності серцево-судинної системи плода і є характерною ознакою гіпоксії.
Вивчення біофізичного профілю плода показало, що у вагітних з вираженими ознаками плацентарної недостатності зменшується сумарна оцінка БПП з 11,8±0,1 до 3,1±0,56, рухлива активність, тонус і дихальні рухи плода.
Аналіз доплерограм дозволяє стверджувати, що провідним патогенетичним механізмом порушення стану і розвитку плода є гемодинамічні зміни в єдиній функціональній системі мати-плацента-плод. В більшості випадків патологічні процеси при ЗРП мають чітку закономірність і послідовність розвитку. Спочатку (ЗРП І ступеня) в патологічний процес втягується гемодинаміка вагітної і, в першу чергу, матково-плацентарний кровообіг. На цьому етапі серцева діяльність плода, плодово-плацентарний кровоток мають великі адаптаційні можливості для забезпечення певного рівня метаболічних процесів, росту і розвитку плода. Ці випадки треба трактувати як компенсовані і субкомпенсовані форми плацентарної недостатності, в умовах яких раціональна комплексна терапія може дозволити пролонгування вагітності і забезпечити оптимальні умови для розвитку плода.
При прогресуванні патологічного процесу (ЗРП ІІ ступеня), що виражається підвищенням периферичного опору в мікроваскулярному руслі плодової частини плаценти, що має морфологічну основу, спостерігається зниження плацентарної перфузії і зменшення кровотоку в пуповинній вені. На цьому етапі в підтриманні адекватного плодового кровотоку набуває важливе значення централізація кровообігу, яка проявляється збільшеним кровопостачанням найбільш життєво важливих органів.
При декомпенсованій плацентарній недостатності (ЗРП ІІІ ступеня), коли периферичний опір в термінальному судинному руслі плаценти перевищує діастоличний перфузійний тиск, кровоток в артерії пуповини в фазу діастоли має нульові або від'ємні значення, поява яких обумовлена значними морфологічними змінами в ворсинах. Периферичний спазм судин плода сягає максимальних значень при появі нульових значень діастоличного кровотоку в аорті. Компенсаторні механізми центральної гемодинаміки вичерпуються. Це призводить до зменшення скоротливої функції серця плода, що є відображенням розвитку серцевої недостатності. В цих умовах можливості серцево-судинної системи плода не можуть забезпечити його подальшого розвитку і призводять до антенатальної загибелі. Тому на даному етапі єдиним і виправданим є, в залежності від терміну вагітності, негайне переривання вагітності або розродження шляхом операції кесаревого розтину.
В останні роки значно зросла стресогенна дія факторів навколишнього середовища на організм людини. Це пов'язано, насамперед, з тим, що суттєво збільшилась частота соціально-економічних і медико-біологічних факторів ризику.
Аналіз частотних характеристик факторів ризику у 75 практично здорових пацієнток з ЗРП показав, що згідно з запропонованою нами шкалою, тільки у 25,3 % вагітних виявлено низький рівень стресогенних навантажень, у 41,3 % - помірний, а у 33,4 % пацієнток - високий. Тобто суттєве стресогенне навантаження, яке може спричинити виникнення хронічного психоемоцій-ного стресу, зареєстровано у 3/4 обстежених вагітних (74,7 %).
Маючи на увазі запропоновану нами концепцію щодо ролі стресогенних факторів у виникненні ЗРП, ми дослідили особливості психоемоційного стану вагітних з ЗРП в залежності від їх стресостійкості. З цією метою за допомогою спеціальної анкети, адаптованої для вагітних, були проведені дослідження у 75 соматично здорових жінок з ЗРП I-III ступеня в ІІІ триместрі вагітності.
У 13,3 % вагітних мала місце висока стресостійкість (Ic > 1), у 29,3 % жінок - помірна (Ic - 0,57-0,95) і у 57,4 % - низька (Ic - 0,34-0,47). Таким чином, більшість хворих (86,7 %) мали помірну або низьку стресостійкість, що свідчить про реальну можливість стресогенних порушень як з боку вагітної, так і плода.
При дослідженні особливостей психоемоційного стану вагітних в залежності від рівня стресостійкості виявлено, що із зниженням рівня стресостійкості зменшується адаптивність, зростає рівень тривожності та емоційності, тобто зниження стресостійкості вагітних призводить до значних змін показників психоемоційного стану вагітних з ЗРП.
Одержані дані спонукали нас вивчити можливість виникнення ЗРП внаслідок дії хронічного психоемоційного стресу. З цією метою ми дослідили співвідношення між кількістю жінок з ЗРП і без його проявів залежно від рівня стресостійкості. Виявлено чітку обернену залежність частоти ЗРП від рівня стресостійкості. Цей висновок підтверджується результатами оцінки функціонального стану плода за даними КТГ і БПП, дослідження вмісту гормонів фето-плацентарного комплексу, які показали, що найгірші показники виявлено при низькому рівні стресостійкості жінки.
Подібні дані одержані при моделюванні короткочасного психоемоційного стресу у вагітних шляхом розв'язування ними інтелектуальних завдань або прослуховуванням музичного уривка. Виявлено, що характер реакції з боку плода не залежав від використаного подразника. Проведення одночасної реєстрації частоти серцевих скорочень матері і плода дозволило виділити три варіанти типових реакцій матері і плода в залежності від стресостійкості вагітних. У 43 (89,6 %) жінок з високим рівнем стресостійкості не відмічено змін частоти серцевих скорочень матері і плода у відповідь на навантажувальні тести (перший варіант реакції). Це дає підставу вважати, що у плодів цих жінок має місце генетично детермінована стійкість до стресогенних навантажень.
Другий варіант реакцій відмічено у 10,4 % вагітних з високою і у 52,4 % - з помірною стресостійкістю. У цих жінок у відповідь на стресуючі тести з перших же хвилин відбувалося збільшення частоти серцевих скорочень плода, яке продовжувалось на протязі 4-5 хвилин, а через 7-8 хвилин латентного періоду відмічалось повторне його підвищення на протязі 10-15 хвилин (рис.1). Зображена на рисунку пунктиром крива є "двогорбою", де, можна вважати, що перший пік підвищення частоти серцевих скорочень пов'язаний з прямою реакцією плода на навантаження, а повторний підйом може бути пояснений дією на плод гормонів і медіаторів при їх плацентарному переході з материнського організму.
У 20 (47,6 %) жінок з помірною і 60 (100 %) з низькою стресостійкістю спостерігався третій варіант відповідної реакції частоти серцевих скорочень плода, представлений на рисунку у вигляді так званої "одногорбої" кривої. Підйом частоти серцевих скорочень реєструвався через 7-8 хвилин після початку навантаження і продовжувався на протязі 10-15 хвилин. У цій групі хворих нами реєструвалась відстрочена реакція серцево-судинної системи плода у відповідь на подразник за рахунок дії звільнених гормонів та медіаторів і переходу їх через плацентарний бар'єр.
При аналізі клінічних даних, випадків затримки розвитку плода при першому варіанті реакції на стрес не було відмічено, при другому - ЗРП І ступеня мала місце у 11,1 % хворих, а при третьому - у 77,5 % жінок.
Таким чином, встановлено, що хронічний психоемоційний стрес суттєво впливає, з одного боку, на психологічний стан вагітних з ЗРП, значно змінюючи показники, які характеризують рівні їх адаптивності, тривожності та емоційності. По-друге, у плодів з затримкою розвитку при низькому рівні стресостійкості мають місце суттєві розлади його функціонального стану. Це дозволяє констатувати, що хронічний психоемоційний стрес, прояви якого залежать, в першу чергу, від рівня стресостійкості, відіграє суттєву роль у виникненні ЗРП.
У вагітних з ЗРП ІІ і ІІІ ступеня нами діагностована декомпенсована фаза хронічного психоемоційного стресу (дистрес), яка характеризувалась значно зниженою активністю стрес-реалізуючої системи (зниження до критичних величин рівня адреналіну, норадреналіну та кортизолу). Одночасно значно підвищувався вміст в крові відновленого глутатіону і серотоніну, знижувався рівень нейропептидів: бета-ендорфіну і мет-енкефаліну, а також цАМФ і цГМФ (табл. 2). Поряд з лабораторними проявами дистресу мали місце зміни психоемоційного стану вагітних. Для вагітних цієї групи в клінічній картині характерними були прояви нейро-циркуляторної астенії - головні болі, невротичні розлади з підвищеною тривожністю, порушеннями сну, пригніченням настрою. У 52,0% вагітних з компенсованою фазою хронічного психоемоційного стресу мали місце скарги на швидку втому, подразливість, емоційну лабільність.
При вивченні залежності між рівнем стресостійкості у вагітних з ЗРП і проявами хронічного психоемоційного стресу виявлено, що по мірі зниження рівня стресостійкості у вагітних з ЗРП зменшуються (р<0,05) прояви компенсованої фази хронічного психоемоційного стресу і збільшується кількість вагітних з дистресом. Ці дані дозволяють констатувати, що тяжкість клініко-лабораторних проявів хронічного психоемоційного стресу у вагітних з ЗРП зростає по мірі збільшення ступеня цього ускладнення вагітності.
При дослідженні особливостей адаптації плода з затримкою розвитку залежно від фази хронічного психоемоційного стресу вагітних виявлено, що паралельно з розвитком дистресу у вагітних при ЗРП ІІ-ІІІ ступеня мають місце значні зрушення показників БПП і КТГ (зменшення сумарної оцінки БПП, збільшення довжини стабільного ритму, зменшення кількості, амплітуди і довжини акцелерацій), які можна розцінювати, як прояви дезадаптації плода в цій групі вагітних.
Таким чином, можна констатувати, що в розвитку ЗРП суттєва роль належить стресогенним факторам, під впливом яких, залежно від ступеня стресостійкості, виникають прояви дистресу, як з боку вагітної, так і плода, що, в свою чергу, призводить до виникнення дезадаптації в системі мати-плацента-плод, найбільш несприятливим проявом якої є виникнення ЗРП.
Алгоритм прогнозування виникнення ЗРП розроблено шляхом побудови математичної моделі на основі багатофакторного дискримінантного аналізу за допомогою спеціалізованої комп'ютерної програми.
На етапі надання вагітним медичної допомоги в умовах жіночої консультації прогнозування виникнення ЗРП здійснюється на основі соціально-економічних та анамнестичних медико-біологічних факторів ризику, а в умовах клініки - враховуючи результати клініко-лабораторних і інструментальних методів дослідження. Аналіз показників, які використовуються для прогнозування на першому етапі надання допомоги вагітним, дозволив відібрати з 44 ознак 6, що вносять найбільш істотну інформацію в розподіл жінок на групи: x1 – екологічна ситуація в районі проживання жінки, x2 – наявність конфліктних ситуацій в житті жінки, x3 - кількість самодовільних викиднів, x4 – кількість штучних абортів, x5 – ускладнення вагітності раннім гестозом, x6 – загроза переривання вагітності.
Одержані дискримінантні функції (f1 і f2) мали наступний вигляд:
f1 = - 25,07 + 6,13·x1 + 9,37·x2 + 0,72·x3 + 2,32·x4 + 5,03·x5 + 4,29·x6,
f2 = - 2,48 + 4,3·x1 + 0,43·x2 + 0,13·x3 + 0,15·x4 – 0,17·x3 + 1,5·x6.
При f1 > f2 прогнозували можливість виникнення ЗРП у вагітних, при f1 < f2 - відхиляли подібну можливість. У кожному індивідуальному випадку визначали ступінь імовірності прогнозованого параметру.
Для доказу можливості використання розробленого способу на практиці теоретично очікувані результати були співставленні з реальними у 95 жінок. У групі з 45 жінок, які народили дітей з гіпотрофією I ступеня, співпадання теоретично розрахованих і реально отриманих результатів виявлено у 36 (80%) вагітних. У групі 50 вагітних, які народили дітей-нормотрофіків, це співпадання виявлено у 41 (82 %). В цілому по всій вибірці співпадання склало 81,0%.
У 71,1 % жінок прогнозувалась висока ступінь імовірності виникнення ЗРП, у 17,8 % - середня і у 5 (11,1 %) – низька. Виявлення різних ступенів ризику виникнення ЗРП у вагітних в умовах жіночої консультації дозволило диференційовано підходити до подальшого нагляду за ними. Вагітні з високим і середнім ступенем ризику підлягали госпіталізації в спеціалізовані стаціонари для детального обстеження і надання кваліфікованої медичної допомоги.
Створення математичної моделі для прогнозування виникнення ЗРП у вагітних на другому етапі здійснювали шляхом багатофакторного аналізу 23 показників клініко-лабораторних і інструментальних методів дослідження, виявлених у 40 жінок з ЗРП І ступеня та у 28 вагітних групи порівняння, у яких не було відхилень у розвитку плода. В результаті виділено 7 найбільш інформативних ознак: x1 - індекс стресостійкості, x2 - кількість акцелеарцій, x3 - дихальні рухи плода, с; x4 - рухлива активність плода, x5 - активність глутатіонредуктази, мкмоль/мл ер.; x6 - активність СОД, ум.од.акт./мл/хв.; x7 - антиокислювальна активність, ум.од.акт./мл/хв. Отримані дискримінантні функції (f1 і f2) мали такий вигляд:
f1 = - 44,06 + 4,527·x1 + 18,297·x2 + 7,777·x3 + 6,547·x4 + 4,567·x5 + 3,527·x6 + 6,327·x7,
f2 = - 14,8 + 2,887·x1 + 10,587·x2 + 4,067·x3 + 3,817·x4 + 2,617·x5 + 1,797·x6 + 4,037·x7 .
Співпадання результатів прогнозування з реальними у групі вагітних жінок, у яких мала місце ЗРП, відмічено в 87,5 % випадків, у групі жінок, де діти народились здоровими, у 85,7 %, за обома вибірками - 86,6 %, що підтверджує практичну цінність даного методу прогнозування.
Згідно з отриманими даними у 77,5 % жінок прогнозувалась висока, у 15 % - середня і у 7,5 % - низька ступінь ризику виникнення ЗРП.
Вперше розроблений метод прогнозування ЗРП у вагітних дає можливість диференційованого підходу до питання профілактики цього ускладнення, що дозволяє знизити його частоту і тяжкість, що, в свою чергу, дозволить зменшити частоту ускладнень перинатального періоду.
Виходячи з результатів проведених досліджень, профілактика і терапія затримки розвитку плода повинна включати лікування ускладнень вагітності, корекцію порушень метаболізму, функції антистресорного захисту і психологічного стану вагітних, заходи по зменшенню судинних порушень у фето-плацентарному комплексі.
Одержані нами дані щодо суттєвої ролі хронічного психоемоційного стресу в патогенезі ЗРП дали підстави покласти в основу лікувально-профілактичних заходів при цьому ускладненні вагітності метод психологічної адаптації. З цією метою використано рекомендований відомим німецьким психотерапевтом професором Льойнером метод символдрами (кататимно-імагінативна психотерапія). Метод полягає у вільному фантазуванні в формі образів, картини на задану психотерапевтом тему. Концептуальна основа методу - глибинно-психологічні, психоаналітичні орієнтовані теорії, аналіз несвідомих і підсвідомих конфліктів, афективно-інстинктивних імпульсів, процесів і механізмів захисту, як відображення актуальних емоційно-особистих проблем, актогенетичних форм конфліктів раннього дитинства.
При використанні даного методу у вагітних ефективними можуть бути мотиви, які підвищують резервні сили особи перед майбутнім випробуванням, яким є роди. Ці мотиви, які належать до основного ступеня символдрами, дозволили провести в символічній формі трансформацію несвідомих страхів, побоювань вагітної перед родами, підсилюючи почуття гармонії, врівноваженості, підготовленість особи до ускладнень, які можуть виникнути, підвищували особисту стійкість, оптимізм, позитивно позначались на самопочутті жінок.
Враховуючи роль L-аргініну, як антигіпоксанта та донора NО, одного з провідних регуляторів метаболічних процесів в організмі, та виявлене нами знижене його споживання у вагітних з ЗРП, вважали доцільним використання дієти з підвищеним вмістом цієї амінокислоти, а також препарату цитраргінін. Підвищення вмісту L-аргініну досягнуто підбором відповідних продуктів з відносно вищим його вмістом (риби, яєць, бобових, натурального м'яса, пшона та вівсяної крупи).
Дослідження ефективності лікування вагітних з ЗРП проведено в двох групах. При лікуванні 64 вагітних основної групи використовували метод психологічної адаптації двічі на тиждень на протязі всього курсу лікування і призначали скориговану дієту з підвищеним вмістом аргініну і цитраргінін. 80 вагітних групи порівняння одержували лікування ЗРП відповідно методичним рекомендаціям "Диагностика, профилактика и лечение задержки развития плода" (Київ, 1992). Жінки, однакові за віком, паритетом, терміном вагітності, були розподілені на дві групи методом рандомізації.
У жінок з ЗРП І ступеня запропонована нами терапія була ефективною у 71,4 % вагітних проти 50 % в групі жінок, які отримували традиційну терапію (р<0,05). При ЗРП ІІ ступеня відповідно у 51,7 проти 35 % (р<0,05).
Під впливом рекомендованої нами терапії підвищувалась сумарна оцінка БПП, рухлива активність і тонус плода (р<0,05). У групі вагітних, які отримували традиційну терапію, зареєстровано підвищення тільки сумарної оцінки БПП (р<0,05).
У 68,6 % вагітних з ЗРП І ступеня відмічено збільшення кількості навколоплодової рідини, тоді як використання традиційного лікування збільшило цей показник тільки у 50% жінок (р<0,05). В групі вагітних з ЗРП ІІ ступеня цей показник становив відповідно 48,3% і 32,5% (р<0,05).
В основній групі вагітних з ЗРП ІІ ступеня після лікування зменшились показники довжини стабільного ритму (р<0,05) і збільшилась кількість акцелерацій (р<0,05). В групі жінок, які отримували традиційну терапію, при ЗРП ІІ ступеня суттєво змінилась тільки кількість акцелерацій (р<0,05), але була нижчою, ніж в основній групі. Слід також відмітити, що в основній групі при ЗРП ІІ ступеня в динаміці лікування вдалося зменшити частоту пізніх децелерацій по типу dip ІІ з 31,0 до 17,2 % (р < 0,05). У вагітних групи порівняння з ЗРП ІІ ступеня цей показник зменшився з 30 до 20 % (р > 0,05).
У вагітних суттєво покращився психологічний стан, жінки вказували на зменшення напруженості, пасивності, збільшення енергійності, оптимізму, легкості і бажання працювати з психологом для блага дитини. Зменшувалась тривожність і збільшувалась адаптивність і, як результат цього, у них зростав індекс стресостійкості у всіх випадках (р<0,05). На відміну від цього, в групі порівняння не відмічено змін цих показників після лікування (р>0,05).
Вміст L-аргініну в сироватці крові у вагітних основної групи з ЗРП ІІ ступеня значно підвищився (р<0,05), тоді як в групі порівняння після лікування суттєвих змін не відмічено (р>0,05). Рівень нітратів і нітритів при ЗРП І ступеня нормалізувався, а у жінок з ЗРП ІІ ступеня підвищився (р < 0,05), в той же час у жінок групи порівняння незалежно від тяжкості ЗРП їх рівень залишався без змін.
У жінок основної групи з ЗРП ІІ ступеня підвищився рівень адреналіну і норадреналіну в добовій сечі (р<0,05), наблизившись до показників здорових вагітних (р>0,05), в той час як підвищений вміст серотоніну в сироватці крові вагітних при ЗРП ІІ ступеня не зазнав суттєвих змін після проведеного лікування (р>0,05).
В динаміці лікування у жінок основної групи з ЗРП ІІ ступеня мало місце зниження концентрації гідроперекисів ліпідів і малонового діальдегіду (р<0,05). Можна констатувати, що в основній групі спостерігається помітне гальмування процесів пероксидації ліпідів, можливо за рахунок активації АОСЗ. Відмічається підвищення концентрації каталази, СОД і відновленого глутатіону (р<0,05). Ці показники наблизились до показників у здорових вагітних, тобто відбулась їх нормалізація, в той час як у групі порівняння проведена терапія їх не змінила (р>0,05).
Таким чином у вагітних з ЗРП, які отримували запропоновану терапію, вдається відтворити не тільки рівень відновленого глутатіону, але й значно підсилити дію вивчених ферментів АОСЗ, що мало сприятливий вплив на перебіг вагітності та розвиток плода.
Проведення запропонованої терапії сприятливо вплинуло на перебіг вагітності і пологів, стан новонародженого. У жінок основної групи суттєво нижчою була частота передчасних пологів, патологічного прелімінарного періоду та оперативних втручань в родах в порівнянні з вагітними, які отримували традиційну терапію (р<0,05). Зменшення частоти ускладнень вагітності і пологів в основній групі привело до покращання стану новонароджених і більш сприятливого перебігу у них раннього неонатального періоду. У жінок основної групи з ЗРП І ступеня 71,4 % дітей не мали ознак гіпотрофії проти 50 % в групі порівняння (р < 0,05). У жінок з ЗРП ІІ ступеня основної групи гіпотрофія новонароджених І ступеня мала місце у 51,7 % вагітних проти 35 % в групі порівняння, гіпотрофія новонароджених ІІ ступеня зустрічалась відповідно у 41,4 і 65 % дітей (р<0,05).
Кращим також був стан дітей при народженні. При ЗРП І ступеня в основній групі 34,3 % новонароджених мали оцінку по шкалі Апгар 8-10 балів, проти 15 % в групі порівняння (р<0,05). Частота тяжких форм асфіксії новонароджених у жінок з ЗРП ІІ ступеня в основній групі була більш ніж в 2 рази нижчою (13,8 проти 30 %, р<0,05). Перинатальна смертність склала 31,2 проти 50,0 ‰ у групі порівняння.
Таким чином, включення в комплексну терапію ЗРП методу психологічної адаптації, препарату цитраргінін і скоригованої дієти з підвищеним вмістом L-аргініну, донору NO, було цілком обгрунтовано і сприяло покращанню психологічного стану вагітних, збільшенню вмісту L-аргініну в сироватці крові і нітратів та нітритів в сироватці крові і сечі, нормалізації функціонального стану симпато-адреналової системи, підвищенню активності антиокислювальної системи захисту організму, що привело до більш сприятливого перебігу вагітності і родів, покращання стану плода і новонародженого. Все це є підставою рекомендувати удосконалений метод профілактики та комплексної терапії ЗРП серед жінок груп ризику по виникненню цього ускладнення вагітності для впровадження в практику роботи жіночих консультацій та акушерських стаціонарів.
На сьогоднішній день не існує єдиної тактики ведення вагітності і родів при ЗРП. Кожний клінічний випадок має свою індивідуальну специфіку і часто не вписується в стандартні рамки рекомендацій, тому при веденні обстежених вагітних нами вироблено акушерську тактику для жінок з ЗРП (рис. 2).
При виявленні відхилення фетометричних параметрів нижче 10 процентиля виставлявся діагноз затримки розвитку плода. Наступним кроком було проведення ретельного дослідження анатомії плода і оцінка його функціонального стану. Навіть при відсутності структурних аномалій розвитку слід пам'ятати про можливість хромосомних аберацій.
Якщо були відсутні аномалії розвитку і зміни кривих швидкості кровотоку в маткових артеріях і артеріях пуповини, а також при нормальній КТГ, приходили до висновку, що формується невеликий по масо-зростовим показникам плід. Виявлені зміни вимагали суворого динамічного нагляду. Якщо при черговому обстеженні через 10-15 днів ознаки плацентарної недостатності і дистресу плода як і раніше були відсутні, вагітні продовжували спостерігатися в жіночій консультації. Контроль за станом плода проводився кожні 3-4 тижні. Виявлення грубих вад розвитку однозначно змінювало тактику ведення вагітності.
За нашими даними частота виявлення вроджених вад розвитку при асиметричній формі ЗРП склала 2,1 %. При симетричній формі ЗРП частота була значно більшою – 11,1 %.
Враховуючи те, що в абсолютній більшості в основі ЗРП лежать зміни матково-плацентарного кровообігу, характер яких дозволяє оцінити стан плода і прогнозувати подальший його розвиток, а також той факт, що зміни кровообігу випереджають зміни БПП, особливо КТГ, ми використовували схему ведення таких пацієнток з врахуванням ступеня тяжкості гемодинамічних змін в системі мати-плацента-плод.
Заходи по профілактиці деяких ускладнень, пов'язаних з недоношеністю, звичайно обмежені і не дозволяють в більшості випадків тяжких форм ЗРП при достроковому розродженні суттєво зменшити перинатальні втрати. Саме тому розродження шляхом операції кесаревого розтину в інтересах плода доцільно проводити тільки після 32 тижнів, коли шанси на сприятливий наслідок дещо підвищуються. До 28 тижнів вагітності раціональним слід визнати розродження через природні родові шляхи, якщо воно не протипоказано за станом матері.
Таким чином, результати дослідження підтвердили високу ефективність розробленої системи організаційних і лікувально-профілактичних заходів, яка сприяє зниженню частоти ЗРП, що в свою чергу, обумовлено підвищенням адаптивних резервів у вагітних та зниженням функціональної напруги з боку гіпоталамо-гіпофіз-наднирникової системи.
|
