|
ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ГАМАЮНОВ Ігор Володимирович
УДК 616.72-002.77+616.711-002+616.617-002]-06:616.12
діагностика, патогенез, лікування
ураження серця при хворобі рейтера
14.01.02 – внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Луганськ – 2002
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Ігнатенко Григорій Анатолійович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Пасієшвілі Людмила Михайлівна, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини
доктор медичних наук, професор Гринь Владислав Костянтинович, Донецький НДІ невідкладної та відновної хірургії АМН України, заступник директора з наукової роботи
Провідна установа:
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб №2 (м.Київ)
Захист відбудеться 26.10.2002 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті МОЗ України (91045, м.Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м.Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).
Автореферат розісланий 23.09.2002 року.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради, доктор медичних наук,
професор
Коломієць В.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Ревматичні хвороби являють одну з найбільш значних не лише медичних, а й соціально-економічних проблем у світі. Загальна їх поширеність в розвинених країнах в останні десятиріччя складає від 15 до 20% (37-50 млн. населення) (Насонова В.О. та ін., 1998; Насонова В.О., Фоломєєва О.М., 2000). Ревматичні захворювання в Україні за рівнем розповсюдженості займають третє місце після хвороб органів кровообігу та травлення і на них зараз страждає біля 3,5 млн. осіб (Коваленко В.М., Камінський О.Г., 2000). Незважаючи на збільшення в Україні захворюваності на хвороби кістково-м’язової системи та сполучної тканини, рівень її залишається значно нижчим світового, що свідчить про недостатнє їх виявлення. До медико-соціальних наслідків ревматичних хвороб відносяться, в першу чергу, значна їх поширеність, первинна інвалідність та тимчасова непрацездатність, які посідають серед неінфекційної патології людини друге і третє місця (Амосова К.М. та ін., 1992; Коваленко В.М. та ін., 2002).
Актуальність теми. Хвороба Рейтера (ХР) вважається самою частою формою артритів у людей молодого віку, а ураження серця відноситься до найбільш частих її вісцеральних проявів (Агабабова Е.Р., 1997; Балабан С.Я. та ін., 1998; Пасієшвілі Л.М. та ін., 2001; Яковленко В.В. та ін., 2002). При цьому запально-дистрофічні зміни розвиваються у міокарді, перикарді, ендокарді, нерідко з формуванням клапанних пороків серця. За клінічними даними кардіальна патологія у хворих на ХР діагностується значно рідше, ніж виявляється при патологоанатомічних дослідженнях (Гринь В.К., 1998; Синяченко О.В., Ігнатенко Г.А., 2002). Діагностика кардіопатії, особливо захованих її форм, завдає значні труднощі та частіше за все ураження серця виявляється вже на пізніх етапах розвитку захворювання. До того ж, використання антибіотиків, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), глюкокортикоїдних гормонів, цитостатиків у хворих нерідко посилює зміни з боку серця. У цей час існує нагальна потреба удосконалення відомої терапії і розробки принципово нових методів лікування такої категорії хворих (Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й., 1998; Дзяк Г.В. та ін., 1999). Патогенез кардіопатії при ХР пов’язаний з імунними порушеннями, змінами в ренін-ангіотензин-альдостероновій системі та в метаболізмі оксиду азоту (NO), що обґрунтовує використання в комплексному лікуванні стимуляторів синтезу NO (Синяченко О.В., Звягіна Т.В., 2001).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась відповідно з основним планом НДР Донецького державного медичного університету і є фрагментом конкурсної комплексної теми МОЗ України “Вивчення статевого диморфізму клінічного перебігу системних запальних ревматичних захворювань” (№ держреєстрації 0101U009002).
Мета і задачі дослідження. Мета роботи – підвищити якість діагностики та ефективність лікування патології серця у хворих на ХР. Відповідно до цього було поставлено такі задачі:
1. Вивчити характер та частоту клінічних ознак у хворих на ХР.
2. Установити ступінь впливу на тяжкість кардіопатії при ХР статі, віку хворих, довготривалості захворювання, наявності активної хламідійної інфекції, окремих позасерцевих ознак та їх кореляційні зв’язки.
3. Визначити зміни показників ураження серця за даними інструментальних досліджень, виявити відмінності параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ХР.
4. Дослідити рівень гормонів, цитокінів, метаболітів NO та циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) у хворих на ХР з кардіопатією і провести зіставлення цих показників з тяжкістю ураження серця.
5. Оцінити загальну ефективність лікування хворих на ХР та розробити раціональні методи патогенетичної терапії кардіопатії при ХР з використанням стимуляторів синтезу NO.
Об’єкт дослідження – ураження серця у хворих на ХР.
Предмет дослідження – клініко-інструментальні зміни показників ураження серця при ХР, зрушення параметрів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і метаболітів NO у хворих на ХР, ефективність загальновизнаної терапії, клініко-функціональна ефективність лікування кардіопатії з використанням небівололу, ІАПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину (БРАТ).
Методи дослідження – клінічні (розпит, фізичне обстеження, вимірювання артеріального тиску), електрофізіологічні (електрокардіографія, електрофізіологічне дослідження серця), ультразвукові (ехокардіографія, допплерехокардіографія), рентгенологічні (рентгенографія периферичних суглобів, хребта, крижово-клубових зчленувань), біохімічні (рівень метаболітів нітритів/нітратів в крові), імуноферментні (показники інтерлейкіну-1β, фактору некрозу пухлин α, антитіл до хламідій), радіоімунні (активність реніну плазми, параметри ангіотензину-ІІ, альдостерону, цГМФ), мікробіологічні (виділення хламідій в мазках із урогеніталій), статистичні (параметричні, непараметричні).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено взаємозв’язок тяжкості ураження серця при ХР з віком хворих, довготривалістю захворювання, ураженням нирок, показниками середнього артеріального тиску і напруження задньої стінки лівого шлуночка в систолу, фракцією викиду крові лівим шлуночком. Вперше доведено ступінь впливу віку хворих, статі, довготривалості захворювання, наявності активної хламідійної інфекції, окремих позасерцевих ознак на ступінь тяжкості кардіопатії. Вперше визначено “гіпертрофічний” варіант діастолічної дисфункції лівого шлуночка при кардіопатії, порушення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і метаболізму NO у хворих на ХР та встановлено їх кореляційні зв’язки з тяжкістю ураження серця у хворих на ХР. Вперше оцінено динаміку електрокардіографічних (ЕКГ), ехокардіографічних (ЕхоКГ) показників, рівнів гормонального статусу, метаболізму NO в процесі лікування хворих на ХР високоселективним β1-адреноблокатором небівололом, ІАПФ та БРАТ.
Практичне значення одержаних результатів. Установлено найбільш інформативні ЕКГ, ЕхоКГ, допплер-ЕхоКГ ознаки ураження серця при ХР. Визначено прогнозпозитивні і прогнознегативні критерії відносно розвитку кардіопатії при ХР. Доведено доцільність вивчення допплерографічних швидкісних параметрів трансмітрального кровотоку і показників фазової структури діастоли для діагностики доклінічної стадії серцевої недостатності. Обґрунтовано застосування стимуляторів синтезу NO (небівололу, ІАПФ, БРАТ) при кардіопатії у хворих на ХР, встановлено показання і протипоказання до їх призначення.
Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику лікувальних установ Донецької області (узагальнений акт Донецького обласного управління охорони здоров’я), Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України (м.Донецьк), Луганської обласної лікарні, міської клінічної лікарні № 4 (м. Полтава), 12 МСЧ виробничого об’єднання “Моноліт” (м.Харків), а також у педагогічний процес Донецького, Луганського, Харківського державних медичних університетів, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава).
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати наукових досліджень є основним і полягає у обстеженні та лікуванні хворих, виконанні ЕКГ, ЕхоКГ, черезстравохідної електростимуляції передсердь, аналізі даних біохімічних, імуноферментних, радіоімунних, рентгенологічних методів дослідження. Пошукувач опрацював раціональні методи патогенетичної терапії кардіопатії при ХР і впровадив їх в практику охорони здоров’я. Автор самостійно провів аналіз одержаних даних, статистичну обробку результатів і впровадив їх в практику. Дисертант не скористався результатами та ідеями співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, факультетської і шпитальної терапії, терапії факультету післядипломної освіти, дерматовенерології Донецького державного медичного університету ім. М.Горького (вересень, 2002). Основні положення дисертаційної роботи обговорено на наукових конференціях молодих учених і спеціалістів (Донецьк, 2000), засіданні Донецького обласного товариства терапевтів ім. В.П.Образцова (Донецьк, 2001, 2002), І Національному з’їзді нефрологів України (Донецьк, 2001), III Національному конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 2001).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт, серед яких 2 розділи в 2 монографіях, 7 журнальних статей, 2 статті в збірниках, із них 3 роботи у спеціальних виданнях, визнаних ВАК України, виконані здобувачем самостійно.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 158 сторінках тексту і складається зі вступу, 5 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, котрий містить 222 найменування (97 кирилицею і 125 латиницею). Роботу ілюстровано 48 таблицями і 22 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням перебувало 209 хворих, серед яких було 116 (55,5%) чоловіків і 93 (44,5%) жінки у віці від 15 до 60 років (в середньому 32,4±0,80 роки). Жінки були більш старших вікових груп (S=3,35, р=0,001; F=1,05, р=0,394). Тривалість захворювання у обстежених хворих становила від 1 місяця до 28 років (в середньому 4,0±0,38 року) і у представників різної статі була практично однаковою. Хворі різної статі мало відрізнялися між собою за ступенем активності патологічного процесу. Для чоловіків в більшій мірі було характерно ураження суглобів ніг, а для жінок – рук. У чоловіків частіше спостерігався сакроілеїт (χ2=5,31, р=0,021), а у жінок – ураження нирок (χ2=10,30, р=0,001) та шкіри (χ=7,66, р=0,006). Зміни з боку нирок спостерігались у 47,8% хворих на ХР, шкіри – у 8,1%. 0,9% чоловіків страждали на цирцинарний і ксеротичний баланіт, а 1,7% – на кільцеподібний баланопостіт.
В мазках з урогеніталій хламідії виявлено у 89,7% чоловіків і 91,4% жінок, причому у 7,8% чоловіків і 5,4% жінок визначено мікст-інфекцію з трихомонадами, а відповідно у 4,3% і 8,6% – з гарднерелами. Антитіла до хламідій в сироватці крові мали місце у 91,4% пацієнтів. На тяжкість урогенітальних уражень дуже сильно впливала наявність хламідій в мазках (χ2=27,8, р<0,001). Активна мікробна інфекція на ступінь активності захворювання не впливала.
Якщо в чоловічій групі суглобовий рахунок становив 11,1±1,08, то в жіночій – 17,9±1,49 (S=3,98, р=0,001; F=1,52, р=0,020), індекс Річі – відповідно 18,3±1,65 та 26,5±1,98 (S=3,16, р=0,002; F=1,18, р=0,201), індекс Лансбурі – 67,2±3,68 та 80,9±4,72 (S=2,29, р=0,022; F=1,31, р=0,089). Стать хворих чинила вплив на ступінь тяжкості ураження суглобів, нирок і урогеніталій (відповідно KW=5,14, р=0,023; KW=6,81, р=0,009; KW=4,77, р=0,029). Поширеність суглобового синдрому з віком збільшувалась (KW=9,95, р=0,007). Вік хворих суттєво впливав на тяжкість ураження серця (KW=15,70, р<0,001) і мав з нею прямий кореляційний зв’язок (r=+0,315, р<0,001).
При обстеженні хворих використано електрокардіограф “Fukuda Denshi Cardimax-FX 326” (Японія), ехокардіограф “Hewlett Packard” (США) та кардіокомплекс “Cardioquick-Prucka Engineering” (США). Толерантність до фізичного навантаження вивчали за допомогою велоергометрії (велоергометр КЕ-12, Угорщина), а в якості її альтернативи здійснювали черезстравохідну електростимуляцію передсердь (використано біполярний електрод ПЕДСП-2 і кардіостимулятор "Servocard SC 100 T-Hellige"). У процесі вивчення порушень серцевого ритму проведено холтерівське кардіомоніторування (апарат "Лента-МТ").
Радіоімунним методом (γ-лічильник “Clinigamma-LKB”, Швеція) вивчали активність реніну плазми, рівні в крові ангіотензину-ІІ, альдостерону і цГМФ, а імуноферментним (аналізатор “PR2100 Sanofi diagnostic pasteur”, Франція) – показники цитокінів (інтерлейкіну-1β і фактору некрозу пухлин α). Рівень метаболітів NO в сироватці крові (нітритів/нітратів) визначали з використанням “Nitrate reductor”, а вимірювання здійснювали на спектрофотометрі СФ-26 (Росія) при довжині хвилі λ=540 нм.
В якості контролю лабораторні показники досліджено у 15 практично здорових людей (8 чоловіків і 7 жінок віком від 16 до 59 років). Інструментальні та ехокардіографічні дослідження виконано у 18 здорових людей (8 чоловіків і 10 жінок віком від 16 до 62 років), а електрофізіологічні дослідження серця – у 10 (5 чоловіків і 5 жінок).
Статистичну обробку одержаних результатів досліджень здійснено на персональному комп'ютері за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм "Microsoft Excel", "Stadia 6.1/prof" та "Statistica"). Оцінювали середні значення (M), їх помилку (m), коефіцієнти кореляції (r), критерії Стьюдента (S), Фішера (F), Хі-квадрат (χ2) та Крускалa-Уолліса (KW), їх достовірність (p).
Отримані результати та їх обговорення. Патологію з боку серця виявлено у 114 (56,4%) хворих на ХР, серед котрих було 52,6% чоловіків і 47,4% жінок. Ознаки кардіопатії констатовано у 51,7% чоловіків та 58,1% жінок. Хворих зі змінами серця включили в основну групу, а контрольну склали решта з них – 95 осіб. Пацієнти з ураженням серця були більш старших вікових груп (χ2=8,51, р=0,014): вік представників основної групи становив 34,8±1,17 років, а контрольної – 30,2±1,03 років (S=2,94, р=0,004; F=0,66, р=0,018). У хворих з ураженням серця встановлено більшу тривалість захворювання (S=2,98, р=0,004, F=0,35, р<0,001, χ2=9,23, р=0,026), але пацієнти основної і контрольної груп не відрізнялися між собою за ступенем активності патологічного процесу.
Тяжкість ураження серця корелювала з віком обстежених пацієнтів (r=+0,315, р<0,001) і тривалістю захворювання (r=+0,172, р=0,012), але мало залежала від статі хворих і ступеню активності патологічного процесу. У хворих з ураженням серця частіше розвивався сакроілеїт (χ2=4,48, р=0,034). Специфічність і значущість ураження крижово-клубових зчленувань у представників основної та контрольної груп становили відповідно 64,0% та 11,5%, 36,0% та 2,1%. В свою чергу, ураження очей здебільшого виникало у хворих без кардіопатії (χ2=4,83, р=0,028), а специфічність і значущість ознаки складали відповідно 59,3% і 16,7%, тоді як в основній групі – 40,7% і 5,4%.
Найбільшу чутливість серед клінічних ознак ХР як у хворих основної групи, так і контрольної мав периферичний артрит (відповідно 99,1% і 97,9%), тоді як найменшу – ураження шкіри (відповідно 9,7% і 6,3%). Сума інформативної значущості 8 клінічних ознак у хворих основної групи склала 97,6%, контрольної – 91,0%. Достовірні відмінності стосувалися лише розвитку сакроілеїту та ураження очей. Антитіла до хламідій виявлено приблизно з такою частотою, як і хламідії в мазках із урогеніталій (88,6% пацієнтів основної та 94,7% контрольної групи; р=0,115). Ураження серця при ХР не залежало від наявності або відсутності хламідій в сечостатевій сфері, а також мікст-інфекції з трихомонадами і гарднерелами. Наявність хламідій в мазках з урогеніталій та антитіл до цих мікроорганізмів в основній групі не чинили впливу на тяжкість екстракардіальних клінічних ознак ХР: суглобовий рахунок, індекс Річі, індекс Лансбурі, сакроілеїт, тендовагініт, п’ятові шпори, ураження нирок, очей і шкіри. Наявність або відсутність окремих екстракардіальних ознак ХР не впливала на вираженість кардіальної патології і ураження серця не чинило вплив на ступінь тяжкості тих чи інших клінічних ознак захворювання. Існує кореляційний зв’язок між тяжкістю кардіопатії та нирок (r=+0,267, р<0,001).
ЕКГ-зміни ніяк не впливали на тяжкість позакардіальних ознак ХР, причому як в загальній групі, так і у хворих з ураженням серця. Не встановлено також достовірного впливу змін показників ЕхоКГ на позасерцеві ознаки ХР. Загальний ступінь тяжкості ураження серця при ХР прямо корелював з показниками середнього артеріального тиску (r=+0,266, р<0,001) і напруження задньої стінки лівого шлуночка в систолу (r=+0,258, р<0,001), а обернено був пов’язаний з фракцією викиду крові лівим шлуночком (r=-0,143, р=0,048). Тяжкість сакроілеїту у хворих на ХР корелювала з показниками хвилинного об’єму крові (r=+0,206, р=0,004), загального периферичного судинного опору (r=+0,197, р=0,007), фракції викиду крові лівим шлуночком (r=-0,164, р=0,026) і коефіцієнтом корисної дії зовнішньої роботи лівого шлуночка (r=-0,184, р=0,010) З останнім параметром свіввідносилась тяжкість ниркової патології (r=-0,153, р=0,030).
У представників основної групи параметри систолічного, діастолічного і середнього артеріального тиску вище, ніж в контрольній, а статистичні відмінності відносно систолічного тиску становили S=2,14, р=0,032 і F=0,65, р=0,020, діастолічного – відповідно S=2,75, р=0,007 і F=0,97, р=0,435, а для середнього – відповідно S=2,05, р=0,039 і F=0,85, р=0,213. Середній артеріальний тиск прямо корелював з тяжкістю ураження серця у хворих на ХР (r=+0,27, р<0,001), тоді як загальний периферичний судинний опір на тяжкість кардіопатії свого впливу не чинив.
Зміни ЕКГ у хворих на ХР досить різноманітні й виявлені нами у 36,4% хворих. Гіпертрофію лівого шлуночка встановлено у 28,2% від загального числа хворих і у 51,9% від числа хворих з ураженням серця, блокаду лівої ніжки пучка Гіса – відповідно у 14,8% і 27,2%, дифузні зміни міокарда – у 13,4% і 24,6%, порушення внутрішньошлуночкової провідності – у 11,5% і 21,1%, порушення реполяризації міокарда – у 10,1% і 18,4%, блокаду правої ніжки пучка Гіса – у 7,2% і 13,2%, екстрасистолічну аритмію – у 5,7% і 10,5%, гіпертрофію лівого передсердя – у 3,8% і 7,0%, атріовентрикулярну блокаду І ступеня – у 3,4% і 6,1%, гіпертрофію правого шлуночка – у 1,9% і 3,5%, гіпертрофію правого передсердя – у 1,4% і 2,6%, мерехтливу аритмію – у 1,0% і 1,8%, рубцові зміни міокарда – у 0,5% і 0,9%.
Час синоатріального проведення за даними електрофізіологічного дослідження серця у здорових людей та хворих на ХР з синусовими брадиаритміями не відрізнявся, складаючи відповідно 220,8±16,23 і 223,0±13,77 мс. Окрім того, практично однаковими були й інші електрофізіологічні параметри: тривалість серцевого циклу (відповідно 780,5±15,65 і 788,9±12,32 мс), час відновлювання функції синусового вузла (1120,6±80,55 і 1157,1±91,30 мс) і тривалість індукованих потенціалів передсердь (92,7±12,25 і 92,9±9,85 мс). Результати проведеного дослідження дозволили заключити, що у хворих на ХР синусові брадиаритмії обумовлені вегетативною дисрегуляцією, а не органічним ушкодженням синусового вузла.
ЕхоКГ зміни у хворих на ХР були різноманітні і представлені як запальними ураженнями ендокарду, міокарду, аорти, міокардіодистрофією, так і пороками серця. Збільшення товщини задньої стінки лівого шлуночка мало місце у 36,7% хворих на ХР, ущільнення мітрального клапана – у 33,0%, ущільнення аорти – у 26,6%, мітральна регургітація – у 21,1%, збільшення порожнини лівого шлуночка – у 15,6%, збільшення товщини міжшлуночкової перегородки – у 13,8%, аортальна регургітація – у 11,0%, ущільнення аортального клапану – у 10,1%, збільшення порожнини лівого передсердя – у 8,3%, діастолічна дисфункція лівого шлуночка – у 7,3%, розширення аорти – у 5,5%, зменшення фракції викиду крові лівим шлуночком – у 4,6%, ущільнення перикарду – у 2,8%, ущільнення трикуспідального клапану – у 1,8%. У 22,9% пацієнтів мала місце нормальна ЕхоКГ картина. Найбільші зміни при ХР зазнавали товщина міжшлуночкової перегородки і задньої стінки лівого шлуночка (збільшення), а також напруження стінки лівого шлуночка в систолу (зменшення).
Подовження часу ізоволюмічного розслаблювання виявлено у переважної більшості хворих на ХР (у середньому більше на 12,5% проти здорових), що характеризувало ранні порушення функції лівого шлуночка. Аналіз допплер-ЕхоКГ параметрів у хворих без симптомів серцевої недостатності, виявив зниження швидкості раннього кровопливу менше за 0,89 (за межі коливання цього показника у практично здорових осіб). Отже, рання стадія лівошлуночкової недостатності у хворих з кардіопатією зумовлена в основному порушенням процесу діастолічного наповнення.
При ХР активність реніну плазми не змінювалась, але відзначалось підвищення рівнів ангіотензину-ІІ й альдостерону, хоча це стосувалося лише хворих з серцевою патологією. В контрольній групі обстежених пацієнтів достовірних змін вказаних параметрів не виявлено. Цей факт, з одного боку, вказував на участь гормонального дисбалансу в патогенезі кардіальної патології у хворих на ХР, а з другого – свідчив про доцільність використання в комплексному лікуванні ІАПФ і антагоністів альдостерону.
Співвідношення вмісту інтерлейкіну-1 в крові здорових людей, хворих на ХР без ураження серця і з кардіопатією становило 1:2:3, а фактору некрозу пухлин – 1:3:4. Підвищення вмісту цитокінів в крові було обумовлено як патогенезом самого захворювання, так і розвитком ураження серця при ньому.
При ХР з ураженням серця показники метаболітів NO в крові майже не відрізнялися від таких значень в контролі, тоді як у хворих без кардіальної патології концентрація продуктів NO достовірно підвищувалася (на 15,9%). Дані зміни стану обміну NO супроводжувалися паралельними зсувами вмісту цГМФ в крові – вторинного месенджеру NO (у хворих контрольной групи показники збільшувались на 26,9%, а в основній – зменшувались на 34,4%). Параметри нітритів/нітратів і цГМФ в крові мали зворотній кореляційний зв’язок з тяжкістю кардіальної патології при ХР. Приблизно така ж, але пряма кореляційна залежність, була притаманна ангіотензину-ІІ і активності реніну плазми.
94,3% хворих на ХР у комплексному лікуванні одержували НПЗП, 78,0% – антибіотики, 35,9% – циклоферон, 29,7% – глюкокортикоїдні гормони, 14,8% – поліферментний препарат вобензим, 7,7% – стимулятори синтезу NO, 3,8% – цитостатики. Хворі основної групи з ознаками ураження серця методом випадкової вибірки були розподілені на дві підгрупи – А і Б. В першу увійшли 55 (48,3%) пацієнтів, котрі незалежно від рівня артеріального тиску отримували один з наступних препаратів, стимулюючих синтез NO і позитивно впливаючих на функціональний стан серця й периферичну гемодинаміку – високоселективний 1-адреноблокатор небіволол (5 мг/доб), ІАПФ (еналаприл 10 мг/доб, лізиноприл 10 мг/доб, периндоприл 10 мг/доб, моноприл 5 мг/доб) або БРАТ (козаар 25 мг/доб, діован 80 мг/доб). Підгрупа Б (контрольна, 59 осіб) отримувала таке ж лікування, але без стимуляторів продукції NO. Обидві підгрупи не відрізнялися між собою за віком хворих, довготривалістю захворювання та ступенем активності патологічного процесу, що дало змогу порівнювати у них ефективність лікування.
На загальну ефективність лікування хворих, позитивно впливало використання в комплексному лікуванні антибіотиків (KW=11,40, p=0,001), глюкокортикоїдних гормонів (KW=8,70, p=0,003), циклоферону (KW=4,66, p=0,031) і імунодепресантів цитотоксичної дії (KW=5,15, p=0,023), але не НПЗП, вобензиму, стимуляторів синтезу NO. До того ж на загальну ефективність лікування чинили вплив вік ацієнтів (KW=7,79, p=0,020), тоді як вона не залежала від статі, тривалості захворювання, ступеня активності патологічного процесу, ураження серця, рівня артеріального тиску і загального периферичного судинного опору. Позитивний результат лікування було зареєстровано у 90,4% хворих основної групи і у 92,6% – контрольної (χ2=0,34, р=0,558). Разом з тим у 8,8% випадків основної і 7,4% контрольної групи ефективність лікування оцінювалась, як “без змін”, а у 0,9% пацієнтів основної групи спостерігалось навіть подальше прогресування перебігу хвороби.
На загальну ефективність лікування ХР не справляли свого впливу наявність сакроілеїту, тендовагініту, п’ятових шпор, уражень нирок, очей, урогеніталій, шкіри. Разом з тим, результати проведеної терапії хворих основної підгрупи мали прямий кореляційний зв’язок з ураженням урогеніталій (r=+0,193, р=0,038). Встановлено пряму кореляційну залежність між загальною ефективністю лікування хворих на ХР підгрупи Б і ступенем скорочувальності міокарда, тоді як в підгрупі А ефективність такого лікування мало залежала від вихідних показників тяжкості ураження серця: ступеня пошкодження аорти, аортального, мітрального і трикуспідального клапану, перикарду, розширення порожнин серця, скорочувальності міокарда.
Якщо в підгрупі А до лікування сума значущості змінених параметрів ЕКГ (синусові тахікардія, брадикардія і аритмія, екстрасистолія, дифузні зміни міокарда) до лікування складала 68,3%, а в підгрупі Б – 25,2%, то до кінця лікування ці показники відповідно скоротились до 2,0% і лише до 21,5%. В підгрупі А ефективність лікування кардіопатії залежала тільки від початкових показників кінцевого систолічного об’єму лівого шлуночка і фракції викиду крові, тоді як в контрольній підгрупі Б – від цих показників, а також кінцевого систолічного розміру лівого шлуночка, фракції скорочення передньо-заднього розміру і градієнту тиску на мітральному клапані. Як в основній так і контрольній підгрупах на ефективність лікування ураження серця не справляла впливу наявність тих чи інших екстракардіальних ознак ХР.
Позитивну динаміку зареєстровано у 61,9% хворих підгрупи А та 44,1% – підгрупи Б. Лише у 44,1% обстежених хворих контрольної підгрупи досягнуто поліпшення клініко-лабораторних та клініко-інструментальних ознак захворювання; разом з тим у 52,5% випадків ефективність лікування оцінювалась, як “без змін”, а у 3,4% пацієнтів спостерігалось навіть подальше прогресування перебігу хвороби. Включення до лікування стимуляторів синтезу NO значно підвищувало ефективність лікування кардіальної патології у хворих на ХР (χ2=10,20, р=0,017).
Висновки
1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та дістало подальшого розвитку нове вирішення наукової задачі, що виявляється у визначенні основних ланок патогенезу кардіопатії при ХР, на підставі проведеного комплексного клінічного, лабораторного та інструментального дослідження й розробці диференційованого підходу до лікування шляхом використання стимуляторів синтезу NO.
2. ХР притаманно ураження периферичних суглобів (у 98,6% хворих), геніталій – (у 94,7%), нирок – (у 47,8%), очей – (у 39,2%), розвиток тендовагініту – (у 35,9%), сакроілеїту – (у 22,5%), п’ятових шпор – (у 16,7%), ураження шкіри – (у 8,1%). Сакроілеїт частіше розвивається у хворих з ураженням серця (χ2=4,48, р=0,034), а ураження очей у хворих без кардіопатії (χ2=4,83, р=0,028).
3. На тяжкість серцевої патології чинять вагомий вплив вік хворих і довготривалість захворювання, тоді як розвиток кардіопатії не залежить від статі хворих, наявності чи відсутності активної хламідійної інфекції, окремих екстракардіальних ознак. Загальний ступінь тяжкості ураження серця прямо корелює з віком хворих, довготривалістю захворювання, ураженням нирок, показниками середнього артеріального тиску та напруженням задньої стінки лівого шлуночка в систолу, а зворотно пов’язаний з фракцією викиду крові лівим шлуночком.
4. Кардіопатія при ХР найчастіше супроводжується гіпертрофією лівого шлуночка, блокадою правої ніжки пучка Гіса, дифузними змінами міокарда, порушенням внутрішньошлуночкової провідності і реполяризації міокарда, збільшенням товщини задньої стінки лівого шлуночка і міжшлуночкової перегородки, ущільненням мітрального та аортального клапана з відповідною регургітацією, ущільненням аорти, збільшенням порожнини лівого шлуночка.
5. У хворих на ХР з ураженням серця має місце гормональний дисбаланс, що проявляється підвищенням рівнів ангіотензину-ІІ і альдостерону, а також збільшення рівнів цитокінів – інтерлейкіну-1β і фактору некрозу пухлин α. З тяжкістю ураження серця встановлено зворотній кореляційний зв’язок параметрів метаболізму NO (нітритів/нітратів та цГМФ в крові) і прямий – рівня активності реніну плазми та ангіотензину-ІІ (відповідно r=-0,47, -0,61 та r=+0,49, +0,58).
6. На результати загального лікування хворих на ХР позитивний вплив чинять антибіотики, глюкокортикоїдні гормони, циклоферон, імунодепресанти цитотоксичної дії, а також вік хворих. Використання в комплексній терапії стимуляторів синтезу NO (небівололу, ІАПФ, БРАТ) значно підвищує ефективність лікування кардіальної патології у хворих на ХР (χ2=10,20, р=0,017).
практичні рекомендації
1. У хворих на ХР обов'язково комплексне дослідження з використанням ЕКГ, ЕхоКГ і електрофізіологічного дослідження серця.
2. Для прогнозування розвитку кардіопатії у хворих на ХР доцільно ретельне обстеження на наявність сакроілеїту та ураження очей. Виявлення сакроілеїту являє собою прогнознегативну ознаку відносно розвитку кардіопатії, а ураження очей – прогнозпозитивну.
3. Для діагностики доклінічної стадії серцевої недостатності у хворих з кардіопатією доцільно визначення допплерографічних швидкісних параметрів трансмітрального кровотоку і показників фазової структури діастоли. За інтегральний критерій можна вважати швидкість раннього трансмітрального кровотоку <104 см/сек (тобто <M-3m здорових).
4. Всім хворим на ХР з ураженням серця показано призначення високоселективного β1-адреноблокатора небіволола і/або пролонгованих ІАПФ (лізиноприл, периндоприл тощо), які володіють властивостями стимуляторів синтезу NO.
Список опублікованих праць здобувача
за темою дисертації
1. Синяченко О.В., Звягина Т.В., Гамаюнов И.В. Роль оксида азота в ревматологии // В кн.: Оксид азота в терапевтической практике / Под ред. О.В. Синяченко, Т.В. Звягиной.–Донецк: ООО “Юго-Восток”, Лтд, 2001.–С.67-86. (Особисто здобувачем проведено вивчення метаболізму оксиду азоту у хворих на запальні захворювання суглобів).
2. Гамаюнов И.В. Поражение сердца при болезни Рейтера // В кн.: Болезнь Рейтера / Под. ред. О.В. Синяченко, Г.А.Игнатенко.–Донецк: Из-во медунивер., 2002.–С.118-147.
3. Гамаюнов И.В. Критерии диагностики болезни Рейтера для эпидемиологических исследований // Вестник гигиены и эпидемиологии.–2002.– Т.6, №1.–С.43-46.
4. Звягина Т.В., Гамаюнов И.В., Аникеева Т.В., Губанова Е.А., Кривошей А.А. Изменение метаболизма оксида азота при ревматологических заболеваниях // Укр. ревматол. журн.–2002.–№3.–С.10-15. (Особисто дисертантом проведено вивчення оксиду азоту та його метаболітів при ревматологічних захворюваннях, виконано статистичну обробку отриманого матеріалу).
5. Синяченко О.В., Денисова Е.М., Ермолаева М.В., Игнатенко Г.А., Гамаюнов И.В., Такташов Г.С. Эффективность лечения больных с хламидийной болезнью Рейтера // Вестник неотложной и восстановительной медицины.–2002.–Т3, №1.–С.57-60. (Особисто автором проведено лікування хворих на хворобу Рейтера з використанням стимуляторів синтезу оксиду азоту).
6. Яковленко В.В., Денисова Е.М., Гамаюнов И.В., Полина Ю.А. Вегето-сосудистая дистония при болезни Рейтера // Врачебная практика. – 2002.–№2.–С.50-54. (Особисто пошукувачем виконано інструментальні методи дослідження у хворих на хворобу Рейтера).
7. Яковленко В.В., Єрмолаєва М.В., Подліна Ю.О., Гамаюнов І.В., Такташов Г.С. Психосоматичні розлади при хворобі Рейтера // Дерматологія та венерологія.–2002.–Т.16, №2.–С.38-40. (Особисто здобувачем проведено клініко-лабораторне обстеження хворих на хворобу Рейтера з подальшою статистичною обробкою отриманих результатів).
8. Гамаюнов И.В. Кардиопатия при болезни Рейтера // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. Наукових праць.–Київ-Луганськ-Харьків, 2001.–Т.43, №4.–С.37-41.
9. Ігнатенко Г.А., Гамаюнов І.В., Подліна Ю.О. Ураження нирок при хламідійній хворобі Рейтера // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наукових праць.–Вип. 6.–Київ: Задруга, 2001.–С.137-139. (Особисто автором проведено клініко-лаболаторне обстеження хворих на хворобу Рейтера та проаналізовано його результати).
10. Гамаюнов І.В. Інструментальна діагностика патології серця при хворобі Рейтера // Матеріали ІІІ національного конгресу ревматологів України.–Дніпропетровськ.–2001.–С.22-22.
11. Ананченко О.В., Подліна Ю.О., Денисова О.М., Гамаюнов І.В. Нирки при хламідійному реактивному спондилоартриті // Укр. ревматол. журн.–2001.–Т.6, №4.–Додаток.–С.20-20. (Особисто дисертантом визначено вплив ураження нирок на тяжкість тендовагініту, змін з боку серця і шкіри, біохімічні показники крові та сечі).
АНОТАЦІЯ
Гамаюнов І.В. Діагностика, патогенез, лікування ураження серця при хворобі Рейтера. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Луганський державний медичний університет МОЗ України, Луганськ, 2002.
Дисертацію присвячено удосконаленню якості діагностики та підвищенню ефективності лікування патології серця у хворих на хворобу Рейтера. На підставі проведеного комплексного клінічного, лабораторного та інструментального дослідження визначено основні ланки патогенезу кардіопатії при хворобі Рейтера. Останнє супроводжується гіпертрофією лівого шлуночка, блокадою правої ніжки пучка Гіса, дифузними змінами міокарда, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності і реполяризації міокарда (при ЕКГ-дослідженні), збільшенням товщини задньої стінки лівого шлуночка і міжшлуночкової перегородки, ущільненням мітрального та аортального клапану з відповідною регургітацією, ущільненням аорти, збільшенням порожнини лівого шлуночкаю. У таких хворих має місце гормональний дисбаланс, що супроводжується підвищенням рівнів ангіотензину-II і альдостерону, а також прозапальних цитокінів. Використання в комплексній терапії стимуляторів синтезу NO значно підвищує ефективність лікування кардіальної патології у хворих на хворобу Рейтера.
Ключові слова: хвороба Рейтера, серце, ураження, оксид азоту, лікування.
АННОТАЦИЯ
Гамаюнов И.В. Диагностика, патогенез, лечение поражения сердца при болезни Рейтера. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Луганский государственный медицинский университет МЗ Украины, Луганск, 2002.
Диссертация посвящена усовершенствованию качества диагностики и повышению эффективности лечения патологии сердца у больных болезнью Рейтера. На основании проведенного комплексного клинического, лабораторного и инструментального исследования 209 больных, среди которых было 55,5% мужчин (средний возраст 30,1±1,04 лет) и 44,5% женщин (средний возраст 35,3±1,19 лет) определены основные звенья патогенеза кардиопатии при болезни Рейтера. Клиническое течение болезни Рейтера у пациентов с поражением сердца и без него имеет свои особенности. Сакроилеит чаще развивается у больных с поражением сердца представлет собой прогнознеблагоприятный признак в отношении развития кардиопатии, тогда как поражение глаз более специфичное для больных без кардиальных поражений и представляет собой прогнозблагоприятный признак в отношении развития кардиопатии. Последняя сопровождается гипертрофией левого желудочка, блокадой левой ножки пучка Гиса, диффузными изменениями миокарда, нарушениями внутрижелудочковой проводимости и реполяризации миокарда (при ЭКГ-исследовании), увеличением толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки, уплотнением митрального и аортального клапана с соответствующей регургитацией, уплотнением аорты, увеличением полости левого желудочка (при ЭхоКГ-исследовании). Наличие кардиальной патологии при болезни Рейтера не влияет на тяжесть тех или иных признаков заболевания; в большей степени поражение сердца оказывает влияние на почечный синдром. На тяжесть поражения сердца оказывают существенное влияние возраст больных, длительность заболевания, тогда как развитие кардиопатии не зависит от пола больных, наличия или отсутствия хламидийной инфекции, отдельных экстракардиальных признаков. Общая степень тяжести поражения сердца при болезни Рейтера прямо коррелирует с возрастом больных, длительностью заболевания, поражением почек, показателями среднего артериального давления и напряжения задней стенки левого желудочка в систолу, а обратно связана с фракцией выброса крови левым желудочком. У больных с поражением сердца имеется гормональный дисбаланс, который проявляется повышением уровней ангиотензина-ІІ и альдостерона, в то время как активность ренина плазмы не изменяется. Установлено так же повышение уровня таких цитокинов ИЛ-1 и ФНО-, являющихся стимуляторами продукции индуцибельнолй оксидазотной синтетазы. Показатели метаболитов NO (нитритов/нитратов) в крови у больных с кардиопатией почти не отличается от таковых значений в контроле, тогда как у больных без кардиальной патологии концентрация продуктов NO достоверно повышается, что сопровождается паралельными сдвигами цГМФ в крови. С тяжестью поражения сердца установлена обратная корреляционная связь параметров нитритов/нитратов (r=-0,61), цГМФ (r=-0,47) и прямая – уровня активности ренина плазмы r=+0,49) и ангиотензина-ІІ (r=+0,58). На общую эффективность лечения больных болезнью Рейтера оказывает влияние возраст больных (kKU=7,79, р=0,020), причем с возрастом больных эффективность лечения ухудшается. Пол больных, длительность заболевания, степень активности патологического процесса, поражение сердца, уровень артериального давления и общего периферического сосудистого сопротивления на общую эффективность лечения влияния не оказывают. Подключение к лечению стимуляторов синтеза NO значительно повышает эффективность лечения кардиальной патологии у больных с болезнью Рейтера (χ2=10,20, р=0,017).
Ключевые слова: болезнь Рейтера, сердце, поражение, оксид азота, лечение.
Annotation
Gamayunov I.V. Diagnostics, pathogenesis and treatment of an injuried heart in Reiter s disease. - Manuscript.
Dissertation deals with a perfection of diagnostic quality and an efficacy improvement of treatment of the cardiac pathology in patients with Reiter s disease. On the grounds of the conducted complex clinical, laboratory and instrumental research there have been found out the basic points of the pathogenesis of the cardiopathy in Reiter s disease. The latter is accompanied by the left ventrical hypertrophy, blockade of the left bundle-branch of His, diffusive changes of the myocardium, disorders of the intraventricular conduction of the myocardium, enlargment of the thickness of the left ventricle posterior wall and the interventricular and septum, induration of the mitral and aortic valves with the corresponding regurgitation, induration of the aorta. Such patients experience a accompanied by an increase of angyotensin—II and aldosteron level as proinflammatory cytokinines. Use of nitrous oxide synthesis stimulants in clinical therapy increases considerably the efficacy of treatment of cardial pathology in patients with Reiter s disease.
Key words: Reiter s disease, the heart, an injury, nitrous oxide, treatment.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
БРАТ блокатори рецепторів ангіотензину
ЕКГ електрокардіографія
ЕхоКГ ехокардіографія
ІАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
НПЗП нестероїдні протизапальні препарати
ХР хвороба Рейтера
цАМФ циклічний гуанозинмонофосфат
χ2 критерій Хі-квадрат
F критерій Фішера
KW критерій Крускала-Уолліса
m помилка середнього значення
NO оксид азоту
p достовірність показника
r коефіцієнт кореляції
S критерій Стьюдента
М середнє значення
|
