Библиотечный каталог авторефератов Украины

Харківський державний медичний університет

Муризіна Ірина Юріївна

УДК 618.514.7-084-089.843:[611.013.85:576.8.095.15

Гормонально-цитокіновий профіль при порушенні процесу допологової перебудови та шляхи його корекції

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2004

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті  МОЗ України.

Науковий керівник:  академік НАН України, доктор медичних наук, професор

Грищенко Валентин Іванович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства і гінекології № 1, Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України, директор.

Офіційні опоненти:  доктор медичних наук, професор Коломійцева Антоніна Георгіївна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, м. Київ, завідувач відділення патології вагітності і пологів;

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України Громова Антоніна Макарівна, Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава, завідувач кафедри акушерства і гінекології.

Провідна установа:  Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Киів, кафедра акушерства і гінекології № 1.

Захист відбудеться “11”листопада 2004 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “9” жовтня 2004 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор                                                 В.В. Лазуренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед причин перинатальних втрат, родового трав­ма­тиз­му, маткових кровотеч важливу роль відіграють аномалії пологової діяльності (АПД). З підвищенням частоти цієї патології від 7-8% до 33% за останні десятиріччя (О.Т. Михайленко, 1988; Г.К. Степанківська, 1994; Е.А. Чернуха, 1999; И.С. Сидо­ро­ва, 2000) пов’язане неухильне зростання кількості оперативних розроджень (В.И. Ку­­лаков, 1998), тоді як перинатальна захворюваність та смертність знижуються, на жаль, досить повільно (А.М. Громова, 1992; Л.В.Тимошенко, 1994; А.Г. Коло­мій­цева, 1996).

Патогенез АПД складається з порушень функцій центральної нервової (ЦНС) та стрес-асоційованих систем, відсутності кооперації клітинної та гуморальної ланок імунітету, неадекватної ендокринної функції фетоплацентарного комплексу (ФПК). Виснаження компенсаторно-адаптаційних механізмів у подальшому призводять до полігландулярної недостатності, дезінтеграції між функціонуванням міоцитів, судин та екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ), погіршення матково-плацентарного крово­обігу, ушкодження рецепторного апарату матки та інтимних біохімічних процесів (Л.В. Тимошенко, 1991; Е.А. Чернуха, 1999; Б.М. Венцківський, 1999).

Необхідною умовою фізіологічного перебігу пологового акту є біологічна готовність (БГ) організму вагітної та ФПК до пологів, яка формується в останні тижні гестації за рахунок перебудови нейро-імунно-ендокринних (НІЕ) взаємо-відносин у системі мати-плацента-плід. За останній час експериментальні та клінічні дослідження ряду авторів значно розширили представлення про ініціацію і регуляцію пологового акту. Визначено роль системи ендогенних імуномодуляторів (цитокінів): інтерлейкіни (ІЛ), які являють собою паракринні фактори, мають вплив на секрецію гормонів та нейропептидів, активність ферментів та білків-месенджерів, регулюють стан мікроциркуляторного русла шляхом балансу між ендотелінами та простациклінами, забеспечують поточну реалізацію генетично детермінованих програм згідно із „запитом ситуації” (А.Ф. Возианов, 1998; В.М. Запорожан, 2003; Д.Є. Барковский, 2004). Локальний вплив ІЛ-1β та ІЛ-8 на ЕЦМ шийки матки (ШМ) сприяє деградації її колагенового каркасу, підвищенню гідрофільності тканин та створенню судинних лакун, що є субстратом її дозрівання і необхідною умовою для повноцінної біомеханічної роботи матки протягом переймів (P. Leppert, 1998, R. Di Iorio, 1998; Y. Tanaka, 1998; M. Ogawa, 1998; Г.А. Савицкий, 2003).

Дисбаланс НІЕ взаємовідносин внаслідок функціональної та органічної пато-логії, спадкової схильності потенцюється вагітністю (M. McLean, 1995; A. Steinborn, 1999; Д.Є. Барковський, 2003), призводячи до розвитку фетоплацентарної недостат-ності (ФПН), що заважає розгорнути генетично детерміновану програму дополого-вої перебудови наприкінці гестації.

Порушення процесу допологової перебудови клінічно маніфестуються низькою БГ до пологів (незрілою ШМ), що може доповнюватися симптомоком­п­лексом патологічного прелімінарного періоду (ППП) – реакції системи мати-ФПК, спрямованої на розвиток пологової діяльності в умовах відсутності БГ до неї (Beisher, 1987; Е.А. Чернуха, 1999). Пологи, які почалися на фоні незрілої ШМ, у 76% ускладнюються передчасним злиттям вод, у 28% – АПД, у 32% – перина­тальними захворюваннями (Г.І. Резніченко, 1997). Проте, незважаючи на велику кількість дослідницьких робіт з вивчення АПД та станів, пов’язаних з недостатньою БГ до пологів, багато аспектів цієї проблеми далекі від розв’язання.

Сучасний арсенал засобів допологової підготовки (ДП) не завжди дозволяє відкорегувати ці стани, діючи тільки на „верхівку айсберга”, й не в силах розірвати порочні кола спотворених НІЕ взаємовідносин. У свою чергу, ускладнення від застосування цих методів можуть негативно впливати на організми матері та плоду, знижуючи їх адаптаційні можливості. Цим пояснюється актуальність проведеного дослідження: вивчення впливу тканинної терапії з використанням препарату кріо­консервованої плацентарної тканини (ТТКПТ) на перебіг допологової перебудови у випадках низької БГ до пологів (як з ППП, так і у разі його відсутності). Досягнення в медико-біологічній науці, зокрема в кріобіології та кріомедицині, дали можливість лікарям застосовувати тканинні препарати для лікування різних захворювань. Ство­рені в наш час ефективні програми кріоконсервування дозволяють зберігати більшу частину клітин імплантата життєздатними, тобто спроможними акцептувати інфор­мацію по цитокіновій сітці, створювати клони й відповідати на стимули НІЕ сфери реціпієнта продукцією широкого спектра біологічно активних субстанцій (цитокіни, гормони, нейропептиди). Цей ефект доповнюється загальностимулюючою дією речовин, присутніх у препараті плацентарної тканини під час забору, та тих, що утворюються в частині клітин, які зазнають необоротних змін (В.І. Грищенко, 2000).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною планової науково-дослідної теми кафедри акушерства та гінекології № 1 Харківського державного медичного університету: „Розробка мето­дів діагностики, лікування і профілактики в перинатальній охороні плоду і при порушеннях в репродуктивній системі” (номер Державної реєстрації 0198002629). Автор самостійно виконувала фрагменти теми з вивчення впливу ТТКПТ на процес допологової перебудови організму вагітних, гормональні, імунологічні, морфоло­гічні показники

Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи стало зниження частоти аномалій пологової діяльності шляхом вивчення етіопатогенетичних механізмів порушення процесу допологової перебудови в системі мати-плацента-плід з роз­робкою на цій підставі лікувально-профілактичних заходів для удосконалення допологової підготовки вагітних з високим ризиком їх розвитку та лікування патологічного прелімінарного періоду.

Для досягнення мети були встановлені такі завдання:

1. Визначити вміст гормонів (прогестерон, естрадіол, кортизол) в сироватці крові у вагітних з недостатньою біологічною готовністю до пологів, включаючи патологічний прелімінарний період, у порівнянні з жінками із зрілою шийкою матки при доношеній вагітності.
2. Визначити вміст цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-8) в шийково-вагінальному слизу (ШВС) у вагітних з вищезазначеними станами.
3. Визначити внутрішньоутробний стан плода у вагітних з порушеннями процесу допологової перебудови та наявність його зв’язку з післяпологовим вмістом β-ендорфіну в пуповинній крові.
4. Визначити вплив зазначених станів порушення допологової перебудови на психо-емоційну сферу вагітних із груп, що обстежуються.
5. Провести морфологічне та імуногістохімічне дослідження послідів обстежених жінок для визначення рівня міжклітинної кооперації.
6. Виділити основні клінічні варіанти порушення процесу допологової пере­будови, при яких доцільне застосування препарату кріоконсервованої плацен­тарної тканини в якості тканинної терапії для удосконалення дополо­гової підготовки вагітних з цими станами.
7. Провести порівняльний аналіз ефективності допологової підготовки вагітних із зазначеними станами з використанням зазначеного методу тканинної терапії та із застосуванням виключно традиційних медикаментозних засобів.
8. Установити дію кріоконсервованої плацентарної тканини на вміст гормонів та локальний цитокіновий профіль, внутрішньоутробний стан плода з післяполо­говою оцінкою вмісту β-ендорфіну в пуповинній крові, морфологічним та імуно­гістохімічним дослідженням послідів.
9. Розробити методику допологової підготовки з використанням препарату кріо­кон­сервованої плацентарної тканини в якості тканинної терапії, об­ра­ти най­більш ефективну тактику ведення вагітних з недостатньою біологічною готов­ністю до пологів або патологічним прелімінарним періодом.

Об’єкт дослідження – недостатня біологічна готовність до пологів, патологічний прелімінарний період.

Предмет дослідження – фізіологічні й патофізіологічні зміни в системі мати-плацента-плід протягом допологової перебудови, вплив ТТКПТ на зрілість ШМ, психоемоційний стан вагітної, гормональні та цитокінові показники, перебіг поло­гового акту та стан плода, морфофункціональний та імуногістохімічний стан пла­центи.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі використані клініко-лабораторні, клініко-інструментальні, імуноферментні, гістоморфологічні, імуногістохімічні та статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше проведений комплексний аналіз змін локального цитокінового профілю вагітних з низькою БГ до пологів і при ППП, стану плода і його стрес-лімітуючої системи (β-ендорфін) та міжклітинної кооперації в плаценті при даної патології.

Розроблені нові підходи до проведення ДП і науково обґрунтована ефек­тивність використання ТТКПТ для стимуляції адекватних допологових перетворень. Проведено аналіз клінічного перебігу підготовчого до пологів періоду, транс­формації гормонального й цитокінового профілю під впливом ТТКПТ. Уперше визначені основні патогенетичні ланки, за рахунок яких відбувається нормалізація процесу дозрівання ШМ та підготовки ФПК до пологів під впливом ТТКПТ. Розроблені показання, оптимальні схеми використання ТТКПТ для корекції станів, пов’язаних з недостатньою допологовою перебудовою, та для профілактики АПД.

Уперше науково доведено, що застосування ТТКПТ в межах ДП ефективно для адекватного дозрівання ШМ з подальшою ініціацією фізіологічної пологової діяльності.

Практичне значення отриманих результатів. За результатами проведених досліджень розроблено принципово новий метод ДП. Використання ТТКПТ в межах ДП розширює арсенал методів лікування ППП, підготовки ШМ і профілактики АПД у сучасному акушерстві, що дозволить знизити показники материнської та пери­натальної захворюваності й смертності, скоротити перебування вагітної в стаціо­нарі, зменшити ризик поліпрагмазії та негативного впливу медикаментів на орга­нізми матері й плода.

Розроблений метод ДП впроваджено в практику пологових відділень Хар­ківських  клінічних пологових будинків № 1, 2, 5, 7, Харківського пологового будинку з неонатальним стаціонаром, Ізюмської центральної районної лікарні.

За результатами дослідження оформлено нововведення, одержано патент на винахід (№ 49672-А „Спосіб допологової підготовки”).

Особистий внесок здобувача. Автором дисертації самостійно розроблений план роботи й методика проведення досліджень, проведений патентно-інфор­маційний пошук за темою. Особисто обстежено 175 вагітних у період підготовки до пологів з використанням клінічних, гістерографічних, кардіотоко­графічних (КТГ) досліджень, визначення рівня тривожності, забором і підготовкою матеріалу для визначення рівня гормонів, ІЛ, β-ендорфіну, морфологічного дослідження. Самос­тійно проводилася ТТКПТ тематичним вагітним із подальшим спостереженням, включаючи пологи та післяпологовий період. Автором проведено аналіз і статис­тичну обробку отриманих результатів, сформульовано основні положення й вис­новки. 

Апробація результатів дослідження. Основні положення й результати дисертації були повідомлені та обговорені на засіданні Харківського наукового медичного товариства (2002), міжвузівській конференції молодих учених „Меди­цина третього тисячоліття” (Харків, 2004), на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції „Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотех­нологія” (Харків, 2003), на науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосу­вання природних біо­ло­гічно активних речовин у сучасній медицині” (Одеса, 2003). Обговорення мате­ріалів роботи відбулося на спільному засіданні кафедр акушерства і гінекології № 1 і № 2 Харківського державного медичного університету (2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 друкованих праць, з них 9 – самостійних, 6 – у спеціалізованих журналах, зареєстрованих ВАК України. Серед публікацій – 1 патент, 6 статей у вітчизняних журналах, 2 статті у збірниках наукових робіт, 6 тез доповідей, представлених на конгресах і з’їздах, 1 ново­введення. 

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 153 сто­рінках, складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослід­ження, п’яти розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення отриманих резуль­татів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Бібліографічний роз­діл нара­ховує 268 використаних джерел літератури, з них 151 країн СНД і 117 іно­земних авторів. Робота ілюстрована 9 малюнками, 26 таблицями, 16 фото­графіями (обсяг 8 сто­рінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали й методи дослідження. У процесі роботи проведено комплексне поглиблене обстеження 175 вагітних з терміном гестації від 38 до 42 тижнів, які були розподілені на клінічні групи. Основну групу склали 150 вагітних з низькою БГ до пологів: оцінка зрілості ШМ за шкалою Bishop (ІБ) <4 балів. З них у 87 вагітних (58%) на час формування групи не виявлялися симптоми ППП – 1-а підгрупа, а у 63 (42%) реєструвалась класична картина ППП – 2-а підгрупа. У залежності від застосованного способу ДП обидві підгрупи додатково поділялися таким чином: 1А – використання для ДП традиційного естроген-глюкозо-вітамінно-кальцієвого фону (ЕГВК) у 30 вагітних (20%), 1В – доповнення ЕГВК інтра­цервікальним введенням препідил-гелю (ПГ) у 30 вагітних (20%), 1С – сполучене застосування ТТКПТ і ЕГВК у 27 вагітних (18%), 2А – лікування ППП з вико­ристанням ЕГВК, спазмолітиків, транквілізаторів, знеболюючих медикаментів у 30 вагітних (20 %), 2В – додаткове до медикаментозного лікування ППП використання ТТКПТ у 33 вагітних (22%). До контрольної групи увійшли 25 жінок з достатньою БГ до пологів з термінами гестації 38-41 тиждень, що відображалося зрілою або дозріваючою ШМ (ІБ>6 балів).

Обстеження вагітних включало загальноклінічні, лабораторні, інструменталь-ні, а також ряд спеціальних досліджень. З’ясовувалися скарги, анамнез, оцінювався ступінь БГ до пологів (ІБ, окситоциновий тест, амніоскопія, ультразвукове дослід­ження з детальною біометрією плода, плацентографією, біофізичним профілем за Manning), вивчався стан психоемоційної сфери за допомогою шкали особистісної та реактивної тривожності Спілбергера-Ханіна (1979), для реєстрації больових відчут­тів використовувався тест МОРБО (Р.А. Дурінян, 1983) з графічним кресленням профілю болю. Вивчався вміст деяких гормонів (естрадіол, прогестерон, кортизол у сироватці крові) та пептидів (ІЛ-1β, ІЛ-8 у ШВС, в-ендорфіну в пуповинній крові) імуноферментним і радіоімунологічним методами. Діагноз АПД встановлювався на підставі гістерографічних досліджень (динамоутерометр ДУ-3), стан плода оцінювався за даними КТГ (ВМТ-9141). Проводилося морфологічне дослідження плаценти з фарбуванням зрізів гемотоксилін-еозіном, пікрофуксином за ван-Гізо­ном, за Малорі, мукополісахариди ідентифікували PAS-реакцією з контролем амілазою, плазматичне просякання – реакцією Рего. Імуногістохімічне дослідження проведено на парафінових зрізах непрямим методом Кунса за методикою Brosman (1979), диференціювання імунокомпетентних клітин (ІКК) здійснювалося за допо­мо­гою моноклональних антитіл до різних типів клітин, у тому числі до ІКК-проду­центів ІЛ-1β, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, фактору некрозу пухлин в α-ізоформі (ФНП-α). Колагени І, ІІІ, ІV, експресію ендотеліну визначали також за допомогою відповідних моноклональних антитіл. Препарати вивчали під люмінісцентним мікроскопом МЛ-2, інтинсивність світіння визначалася на мікрофлюоріметрі з ФЕУ-35, відносні об’єми деяких структурних компонентів плаценти визначали за допомогою мікро­скопа „Olympus” з програмним забезпеченням.

Імплантація* кріоконсервованої плацентарної тканини виконувалась за стан­дар­т­ною методикою згідно з методичними рекомендаціями Інституту проблем кріо­біо­логії та кріомедицини НАН України (В.І. Грищенко, 1998), затвердженими МОЗ Україні, підшкірно у верхньо-зовнішний квадрант сідниці під місцевою анестезією.

Результати всіх проведених досліджень підлягали статистичній обробці за допомогою стандартного пакету статистичного аналізу Microsoft Excel 2000 з використанням параметричних методів аналізу. Вірогідність різниці між групами порівняння визначалася за таблицями Ст’юдента, у роботі враховувалися тільки вірогідні результати (р<0,05).

Результати дослідження та їх обговорення. У процесі аналізу клінічного матеріалу було відзначено, що серед вагітних з порушенням процесу допологової перебудови значна питома вага юних та літніх вагітних, що народжують вперше (18,5% і 15,3%), повторновагітних, хто народжує вперше (27,3%), службовців і студенток (21,3% і 30,7%). Несприятливі професійні фактори (спортивні наван­таження, робота за комп’ютером і в умовах штучного освітлення, нічні зміни, нервово-психічні навантаження у тих, що займають керівні посади), проживання в умовах великого промислового міста (77,5% жінок основної групи), шкідливі звички й особливості устрію життя (гіподинамія, порушення режиму відпочинку) негативно впливають на стан структур гіпоталамуса й лімбіко-ретикулярного комплексу, стрес-асоційованої сфери, що призводить до неспроможності їх адекватного реагу­вання на вимоги вагітності до гомеостазу. 

Високий відсоток в анамнезі гострих і хронічних інфекційних та алергічних захворювань (76%), вегето-судинних дистоній (12,7%), ожиріння (16%), патології щитоподібної залози (18,7%), міопії слабкого й середнього ступеня (10,7%), вари­козної хвороби вен (15,3%) можна розцінити як компрометуючі фактори для становлення репродуктивної сфери. Це підтверджується високою частотою в основ­ній групі пізнього менархе та порушень менструального циклу (20,7%), ознак інфан­тилізму та інтерсексуального типу, андроїдноподібної будови тіла, гірсутизму, які зустрічаються у 8,7% жінок. Звертав на себе увагу обтяжений гінекологічний (склерокістоз яєчників, кісти та пухлини геніталій, ендометріоз, псевдоерозії ШМ – 40,6%) та акушерський анамнез (штучні та самовільні викидні – 32,7%, ускладнення попередніх пологів – 80,3% серед жінок з повторними пологами), що також свідчить про несприятливий фон для розвитку даної вагітності. Ускладненим перебіг даної вагітності був у 79,3% жінок основної групи: анемія – 48,7%, загроза переривання вагітності – 59,3%, пізні гестози – 20%, імуноконфлікт – 30,7%, ФПН – 25,3%, патологічне збільшення ваги – 16,7%), що негативно впливає на стан ФПК.

Про достатню БГ до пологів у контрольній групі свідчили зріла ШМ (ІБ 8,6±0,19 балів), позитивний окситоциновий тест в 92%. Стан плода визнано задовільним за результатами біофізичного профілю (8,8±0,7 балів за Manning, нестресовий тест реактивний у всіх жінок) та стресового тесту, протягом якого оцінка КТГ за Fisher становила 8,6±0,4 бали. У групі не зареєстровані випадки перевищення порогу високої особистісної та реактивної тривожності (>35 балів за шкалою Спілбергера-Ханіна). Отримані під час гормональних досліджень резуль-тати (табл. 1) відповідають даним літератури про середньофізіологічні показники для вагітних напередодні пологів (Г.М. Савельева, 2000). Установлено вміст ІЛ-1β та ІЛ-8 в ШВС, що в подальшому використовувалося нами як фізіологічний орієнтир (табл. 1).

В основній групі у всіх жінок реєструвалась незріла ШМ (ІБ 2,89±0,39 балів). Окситоциновий тест у 1-й підгрупі був у 33,6% негативним й слабопозитивний (в 2-й підгрупі не проводився через високий базальний тонус 19,2±1,4 мм рт. ст.). Група характеризувалася компенсованим дистресом плода: біофізічний профіль становив у середньому 6,7±0,4 (р<0,01 порівняно з групою контролю), знижені варіабельність ритму (частота осціляцій 4,1±0,5 за хв, їх амплітуда 5,1±0,6 уд/хв), амплітуда й частота акцелерацій (14,4±1,2 уд/хв, 3,3±0,4 за 30 хв), з’являлися поодинокі децелерації глибиною 20,1±0,6 уд/хв і тривалістю 12,2±0,8 сек. Нестресовий тест був ареактивним у 7,3% випадків, а у 62% вагітних протягом 18,7±2,4% запису КТГ реєструвались епізоди монотонності ритму. Стресовий тест був позитивним у 14% з оцінкою за Fisher 6,8±0,5 балів. Такий стан плода є результатом ФПН і виявляє взаємообтяжений зв’язок між дистресом плода й порушеннями процесу допологової перебудови, для якої доведена необхідність співдружнього функціонування струк­тур тріади мати-плацента-плід (Л.В. Тимошенко, 1988; F. Petraglia, 1995; J. Majzoub, 1999).

У вагітних з ППП ця картина доповнювалася високим рівнем особистісної (48,7±1,2 бали) й реактивної тривожності (53,7±2,1 бали), що перевищувало поріг на 15% у 82,5% пацієнток.

Недостатня БГ без проявів ППП (1-а підгрупа) характеризувалася зниженням у порівнянні з контролем рівня естрадіолу (табл. 1, р<0,05) і майже в 1,5 рази вмісту кортизолу (р<0,05), що свідчить про дисфункцію ФПК і стрес-реалізуючої ланки НІЕ сфери матері та плода. Рівень прогестерону був дещо вищим, ніж у контролі, але ця різниця не була вірогідною (р>0,05).

Таблиця 1

Вміст деяких гормонів у крові, цитокінів в ШВС у вагітних напередодні пологів з адекватною та низькою БГ (M±m)

* - р<0,05 порівняно з контролем; ^ - p<0,05 при порівнянні між підгрупами основної групи.  

У разі ППП картина була дещо іншою: на фоні аналогічного зменшення вмісту естрадіолу (р<0,05) і в 2,5 рази кортизолу (р<0,05), зафіксовано зниження в 1,5 рази рівня прогестерону (р<0,05), що пояснює зв’язок між ППП і дискоор­динованою пологовою діяльністю (ДПД), для якої доведені характерні зміни роз­поділу б-, в-адренорецепторів, що залежить від співвідношення естрадіол/прогес­терон (В.В Лазуренко, 2002). Порівняно з контрольною групою, у жінок основної групи був у 2 рази нижче вміст ІЛ-1β та ІЛ-8 в ШВС (р<0,05), що свідчить про зв’язок НІЕ взаємовідносин з біохімічним субстратом процесу дозрівання ШМ.

Аналіз результатів зазначених схем ДП наочно продемонстрував, що вико­рис­тання ТТКПТ скорочує тривалість ДП з 5,8±0,7 діб (при створенні ЕГВК) до 2,6±0,4 (р<0,05), що вірогідно не відрізняється від тривалості ДП з ПГ-гелєм (2,5±0,9 діб, р>0,05). Це поєднувалося з вищим відсотком ефективності: 81,5% у разі ТТКПТ, 30% – при створенні ЕГВК, 76,25% – при введенні ПГ-гелю. Варто зазначити й меншу при проведенні ТТКПТ кількість таких ускладнень ДП як виникнення ППП у разі його відсутності (1А – 20%, 1В – 26,7%, 1С – випадків з’явлення ППП не зареєстровано) і пов’язаного з ППП передчасного вилиття вод (відповідно в 56,7%, 43,4%, 14,8%).

Найбільш вираженою динаміка дозрівання ШМ була при використанні ТТКПТ: різниця між початковим ІБ та ІБ в процесі ДП в 1С і 2В підгрупах становила 5,1±0,5 та 4,7±0,3 балів відповідно, у разі застосування ЕГВК (1А та 2В підгрупи) – 1,4±0,78 та 1,2±0,08 бали (p<0,05 при порівнянні з ТТКПТ-підгрупами), при введенні ПГ-гелю – 3,4±0,38 бали (р<0,05). На фоні зрілої ШМ (ІБ≥9) пологи (спонтанні та індуковані) почалися в 33,3% жінок, котрим була проведена ТТКПТ, у 13,3% пацієнток, що отримували ЕГВК, у 20% – у разі введення ПГ-гелю. На фоні недостатньо зрілої ШМ (ІБ 5-8 балів) – відповідно у 66,7%, 50%, 56,7% жінок зазначених груп.

Необхідно наголосити на тому, що у вагітних з ППП (2 підгрупа) дозрівання ШМ при використанні ТТКПТ поєднувалося зі стійким зникненням больового синд­рому в 51,5% (проти 36,7% в 2А підгрупі), а при його рецидиві в 36,4% вираженість болю була незначною, відбулася модуляція його емоційно-поведінкової характерис­тики зі зміщенням профілю болю у бік „неістотного, малохвилюючого” за даними тесту МОРБО. Відповідно знижувався рівень реактивної тривожності (30,1±2,04 балів проти 45,9±1,6 в 2А підгрупі, р<0,05), що, вірогідно, свідчить про норма­лі­зую­чу дію ТТКПТ на центри регуляції емоційної сфери. У 2В підгрупі знизився базаль­ний тонус до фізіологічних меж (13,7±0,6 мм рт. ст., р<0,05), тоді як у 2А підгрупі його зниження не було достатнім (17,1±1,0 мм рт. ст., р<0,05 порівняно з 2В).

Уміст естрадіолу в сироватці крові зростав при всіх методах ДП, однак його параметри досягли контрольних значень тільки при проведенні ТТКПТ (1С і 2В, табл. 2) і ПГ-гелю (1В). У свою чергу, ситуація з прогестероном була трохи іншою. Його рівень дещо зменшувався в 1С підгрупі (р>0,05) та достовірно зростав у 2В підгрупі (р<0,05), тим самим при застосуванні ТТКПТ відбувалась нормалізація вмісту цього гормона. У 1В підгрупі (ПГ-гель) його рівень вірогідно зменшувався порівняно з групою контролю (р<0,05), що, як далі з’ясувалось, корелювало з більш частим виникненням ДПД як результату, імовірно, спотвореного розподілу α-, в-адренорецепторів. У 1А підгрупі не відбулося значних змін прогестерону (р>0,05), а у 2А підгрупі його рівень залишався зниженим порівняно з контрольною групою (р<0,05, табл. 2).

Уміст кортизолу в 1А і 2А (ЕГВК), а також у 1В підгрупах істотно не підвищився (р>0,05), як і раніш поступаючись контрольному значенню (р<0,05), на відміну від 1С і 2В підгруп, де в ході ДП його рівень збільшився настільки, що майже у 2 рази перевищив показники попередніх груп (р<0,05), але не відрізнявся від показника контрольної групи (р>0,05). Представлена картина свідчить про кращий стан готовності стрес-реалізуючої ланки напередодні пологів у випадках застосування ТТКПТ.          

Аналогічно ситуація складалася й з локальним умістом ІЛ-1β та ІЛ-8 в ШВС (табл. 2) за винятком 1В підгрупи, де при застосуванні ПГ-гелю, як і при ТТКПТ, рівні цих цитокінів наближались за значеннями до контрольної групи (р>0,05), корелюючи між собою. На підставі таких змін можна прийти до висновку про напруженість процесу біохімічної імунореактивної перебудови ЕЦМ ШМ при вико­ри­с­танні цих методів ДП.

Таблиця 2

Динаміка змін умісту гормонів у крові та цитокінів в ШВС залежно від методу ДП (M±m)

* - р<0,05 порівняно з контрольною групою; ^ - p<0,05 при порівнянні 1А та 1В підгруп по відношенню до 1С підгрупи; є - p<0,05 при порівнянні між 2А і 2В підгрупами

У ході порівняльного аналізу впливу різних методів ДП на внутрішньо­утробний стан плода встановлено низку закономірностей. У випадках використання ТТКПТ відбулася стабілізація біофізичного профілю плода на задовільних показ­никах: загальна оцінка зросла до 8,4±0,3 балів (р>0,05 порівняно з контролем), кількість акцелерацій збільшилася до 9,0±0,3 за 30 хв, як і їх амплітуда (20,0±2,7 мм рт. ст.) з тривалістю (34,4±2,8 сек), частота й амплітуда осціляцій (16,8±1,5 в хв, 14,8±1,6 мм рт. ст.), що свідчить про задовільний стан плода. Нестресовий тест у всіх жінок ТТКПТ-групи реєструвався як реактивний, у разі проведення стресового тесту у 83% випадків його результати демонстрували достатні компенсаторні можливості плода, оцінка КТГ за Fisher становила 8,6±0,23 бали.

У жінок ЕГВК- та ПГ-груп ці показники були гіршими. Біофізичний профіль оцінений відповідно в 7,4±0,25 (у порівнянні з ТТКПТ-групою р<0,05) та 7,8±0,4 балів (р>0,05). У 38,3% і 36% відповідно КТГ свідчить про зберігання компенсо­ваного дистресу: частота осціляцій 10,9±0,8 та 12,3±1,7 в хв, їх амплітуда 10,3±1,4 і 12,4±2,1 уд/хв (р<0,05), також в ЕГВК-групі поступалися значенням ТТКПТ-групи частота, амплітуда та тривалість акцелерацій (відповідно 2,3±0,2 за 30 хв, 15,7±2,3 мм рт. ст., 26,2±1,5 сек, р<0,05). У ПГ-групі останні параметри були порівнянними з контрольною та ТТКПТ-групами (р>0,05), але на КТГ ПГ-групи зберігалися пооди­нокі децелерації dip І, а у 23,3% реєструвалася монотонність ритму до 15,1±1,6% запису. Нестресовий тест був ареактивним у 8,3% вагітних ЕГВК-групи (р<0,05 порівняно з ТТКПТ-групою). Стресовий тест був позитивним у 11,6% ЕГВК-групи та 10% ПГ-групи, слабопозитивним ще у 26,7% та 23,3% відповідно. Оцінка КТГ за Fisher майже не зросла в ЕГВК-групі (7,2±0,4 бали, р>0,05), а в ПГ-групі залишалася вірогідно меншою, ніж в ТТКПТ-групі (7,5±0,29 бали, р<0,05). Таким чином, тільки в ТТКПТ-групі стан плода стабілізувався на фізіологічному рівні, що дозволяє плоду відновити свою участь в ініціації допологових перебудов як структурної одиниці системи мати-плацента-плід, а також покращити прогноз для новонарод­женого.

Неускладненим перебіг пологів був у 85% жінок, які одержали ДП з ТТКПТ, слабкість пологової діяльності (СПД) реєструвалася у 8,3% роділь, а ДПД – у 5%, ефективність стандартних схем родозбудження та родостимуляції становила 80%, а лікування ДПД – 66,7%. У разі використання ПГ-гелю неускладненим перебіг пологового акту спостерігався у 63,3% роділь (p<0,05), СПД розвилась у 10%, ДПД – у 16,6% (p<0,05), загальна ефективність схем родозбудження й родопідсилення – 64,3%, а лікування ДПД – 33,3%. При використанні ЕГВК як монотерапії відсоток неускладнених пологів становив 53,3%, СПД діагностувалась у 23,3% роділь, ДПД – у 15% (p<0,05 для всіх випадків порівняно з ТТКПТ), ефективність схем родозбуд-ження та родостимуляції становила 28,3%, а лікування ДПД – 11,1%.

За даними КТГ у 83,3% роділь, котрим у межах ДП проводилася ТТКПТ, показники серцевої діяльності плоду відповідали 8-10 балам за Fisher, тоді як в групах з використанням ЕГВК цей показник становив 58,3% (p<0,05), ПГ-гелю – 66,7% (p<0,05). Ознаки прогресуючої інтранатальної гіпоксії плода зафіксовані в 11,7% роділь підгруп із проведеною ТТКПТ (1С і 2В) і тільки у 3,3% із цього приводу у зв’язку з неефективністю її консервативного лікування, зберіганням загро­­жу­ючих за частотою та амплітудою децелерацій пологи закінчено операцією кесаревого розтину. В ЕГВК-підгрупах прогресуюча гіпоксія плода спостерігалася у 25% випадків, у зв’язку із чим у 15% жінок цих груп (1А і 2А) було виконано кесарев розтин, ще у 3,3% – накладання порожнинних акушерських щипців. У 1В підгрупі (ПГ-гель) частота прогресуючої гіпоксії плода перевищувала аналогічний показник ТТКПТ-підгруп в 1,4 рази (16,7%), із цього приводу кесарев розтин виконано у 10% роділь підгрупи, ще у 3,3% накладалися порожнинні щипці. У цілому ж частота кесаревого розтину в групах, де створювався ЕГВК, досягла 16,7%, нижчим цей показник був при введенні ПГ-гелю – 13,3%, при застосуванні ТТКПТ – 8,3% (р<0,05), де, окрім того, не було випадків накладання акушерських щипців. В останніх підгрупах також були меншими загальна тривалість пологів (520,6±31,8 хв в 1С, 492,7±40,6 хв у 2В) та І періоду (479,4±23,8 хв і 467,3±32,2 хв відповідно), що відповідає значенням як групи контролю (р>0,05), так і 1В підгрупи (549,7±36,1 хв і 512,5±21,9 хв відповідно, р>0,05). У 1А і 2А підгрупах загальна тривалість пологів (693,4±59,9 хв і 682,4±55,35 хв) та І періоду (648,4±40,3 хв і 654,8±30,5 хв) були значно довшими, ніж у попередніх підгрупах (р<0,05) за рахунок переважно латентної фази. В ЕГВК-групах був також найвищим родовий травматизм (51,7%), у 1В підгрупі його рівень становив 20%, що, однак, дещо вище ніж при застосуванні ТТКПТ (18,3%) за рахунок розривів ШМ. Післяпологова крово­втрата була найбільшою у 1А і 2А підгрупах (363,2±31,6 мл і 301,7±41,2 мл), перевищуючи критичний поріг у 28,3% роділь. У 1В підгрупі  вона становила 244,8±35,7 мл, у 26,7% спостерігалася патологічна крововтрата в результаті таких ускладнень, як гіпотонічна кровотеча, порушення відокремлення посліду і його виділення, травм родових шляхів. У 1С і 2В підгрупах крововтрата (208,9±40,3 мл і 209,4±34,6 мл) вірогідно не відрізнялася від 1В і контрольної групи (р>0,05). Кількість пізніх післяпологових ускладнень при проведенні ТТКПТ  (8,3%) поступалася їх частоті при введенні ПГ-гелю (16,7%) і створенні ЕГВК (21,7%).

У 55% новонароджених ЕГВК-підгруп стан оцінено за шкалою Апгар >7 балів, тоді як у ПГ-групи при народженні оцінку >7 балів отримали 66,7% немовлят, а у ТТКПТ-підгрупах – 81,7%  дітей. У разі застосування останнього методу ДП також була меншою частота ускладнень раннього неонатального періоду (8,3% проти відповідно 23,3% і 16,8% у випадках ДП у вигляді виключно ЕГВК і ПГ-гелю). Краща готовність стрес-лімітуючої ланки НІЕ сфери плода також спосте­рігалася при використанні ТТКПТ. Так, рівень β-ендорфіну в пуповинній крові після пологів в ТТКПТ-групах становив 125,3±2,4 пмоль/л, що зіставляється з показником контрольної групи, навіть дещо його перевищуючи (121,3±3,1 пмоль/л, р>0,05). У ПГ-групі вміст β-ендорфіну був нижчим (103,1±3,28 пмоль/л, р<0,05), як і при використанні виключно ЕГВК для ДП (90,7±3,7 пмоль/л, р<0,05). в-ендорфін відпо­відає за адаптацію плода щодо умов пологового акту (McLean, 1994), що пояснює кореляцію його вмісту з кращими неонатальними показниками при проведенні ТТКПТ, яка відновлює адекватний баланс нейропептидів, визначаю­чих відповідний тонус НІЕ сфери плода.

У ході морфологічного дослідження плацент встановлено, що під впливом ТТКПТ зміни з боку основних структурних компонентів плаценти, які свідчать про хронічну ФПН, не встигають сформуватися. На відміну від морфологічної картини групи контролю в основній групі була вираженою проліферація ендотелію в суди­нах ворсин, були просторими зони фібриноїдного некрозу й склерозу, що підтвер­джу­валося підсиленням синтезу колагенів І і ІІІ типів, а також ІV колагену базаль­них мембран. Варто відзначити, що при використанні тканинної терапії була біль­шою напруженість адаптаційно-компенсаторних реакцій у вигляді потоншення син­цитіо­трофобласту, утворювання синцитіальних вузликів та незрілих ворсин.

Проте в процесі імуногістохімічного дослідження нами зафіксована істотна різ­ни­ця між підгрупами з виключно медикаментозною ДП (1А, 1В, 2А) і при її сполученні з ТТКПТ (1С, 2В). У першому випадку була вираженою лімфоцитарна інфільтрація, що, як відомо, свідчить про гіпоксію (Е.М. Алієва, 1997), а в її складі переважали В-лімфоцити, Т-супресори, за рахунок чого хелперно-супресорний ін­декс був нижче, ніж у контрольній групі (табл. 3, р<0,05), була незначною популяція NK і макрофагів (р<0,05), що свідчить про недостатність місцевої активації клітин­ного імунітету, необхідної для розвитку фізіологічної пологової діяльності (J.R. Clarke, 1994). А експресія ендотеліну в судинах плаценти навпаки була високою (58,4±8,0 мкА, р<0,05, рис. 1), що може погіршувати контакти ендотелію з ІКК, заважаючи подальшій імунореактивній перебудові з підвищенням синтезу проза­паль­них цитокінів, низький рівень яких підтримує баланс ендоте­лін/простацикліни на користь першого, чим послабляється гемодинамічна участь матково-плацентар­ного кровообігу в біомеханічній функції матки протягом перей­мів (C. Rongiьres-Bertrand, 1997; В.В. Лазуренко, 2002; Г.А. Савицкий, 2003). Підтвердженням двоспря­мованості цього зв’язку є низька питома вага популяцій ІКК-продуцентів цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-α) порівняно з групою контролю.

Таблиця 3

Відносна кількість основних клонів ІКК в децидуальній оболонці плаценти (поле зору х400, перерахування на 100 клітин), M±m

* - р<0,05 порівняно з контролем; ^ - p<0,05 в порівнянні між групами ДП.

У разі тканинної терапії морфологічні еквіваленти місцевої імунної реакції виявлялися зміною якісного складу лімфомакрофагальної інфільтрації (табл. 3): прева­лює Т-клітинна ланка з хелперно-супресорним індексом близьким до кон­троль­ного значення (р>0,05), як і популяції макрофагів і NK-клітин (р>0,05), тоді як продукція прозапальних цитокінів, які досліджувалися, навіть перевищує показ­ники групи контролю (р<0,05), що свідчить про напруженість імунної перебудови в репро­дуктивній сфері й ФПК. Ступінь експресії ендотеліну при ТТКПТ (37,9±7,0 мкА) наблизився до контрольного параметру (35,5±7,0 мкА, р>0,05, рис. 1), відобра­жуючи задовільний стан матково-плацентарного кровообігу й спроможність ендоте­ліо­цитів до адекватних зв’язків з ІКК.

Рис. 1. Інтенсивність світіння ендотеліну в залежності від методу ДП

Таким чином, наші дослідження довели, що використання ТТКПТ для ДП дозволяє скоротити тривалість ДП з 5,8±0,4 діб (при ЕГВК) до 2,6±0,8 діб (p<0,05), покращити її якість, знизити частоту оперативних втручань із приводу прогресуючої гіпоксії плода і АПД, за рахунок чого є можливість поліпшити перинатальні показ­ники, знизити відсоток і тяжкість родового травматизму та післяпологових усклад­нень, що можна пояснити адекватною нормалізацією НІЕ під впливом тка­нин­ної терапії. Це відкриває широкі можливості для застосування ДП з викорис­танням ТТКПТ в акушерській практиці.         

ВИСНОВКИ

Робота присвячена питанням етіопатогенезу й діагностики станів, пов’язаних з порушенням процесу допологової перебудови, та розробці на цій підставі ліку­вально-профілактичних заходів для їх корекції.

1. Ініціація фізіологічної пологової діяльності залежить від біологічної готовності організму вагітної до пологів, яка відтворюється за рахунок перебудови нейро-імуно-ендокринних відносин у системі мати-плацента-плід. При порушенні про­цесу допологової перебудови спостерігаються два варіанти патологічних реакцій: недостатня біологічна готовність (І варіант) або патологічний прелі­мінарний період (ІІ варіант).
2. Патологічний прелімінарний період характеризується низьким умістом прогес­терону (у 1,8 рази відносно середньофізіологічних показників для вагітних напередодні пологів) та естрадіолу (у 1,4 рази) в сироватці крові, а при недос­татній біологічній готовності відсутні суттєві зміни прогестерону при зниженні естрадіолу (у 1,2 рази). Подібні взаємовідношення можуть зумовити слабкість пологової діяльності (І варіант) або її дискоординацію (ІІ варіант).     
3. Гормональні зміни при обох варіантах відбуваються на фоні низького локаль­ного вмісту інтерлейкіну-1β (у 1,8-2 рази) та інтерлейкіну-8 (у 1,9-2,6 рази), які відповідають за біохімічну перебудову матріксу шийки матки при її дозріванні.
4. Недостатня БГ проявляється зниженням умісту кортизолу (у 1,8-2,2 рази), як маркеру стрес-реалізуючої ланки, що сполучається з проявами анте- та інтрана­тального дистресу плода та низьким умістом β-ендорфіну (у 1,4 рази) у пупо­вин­ній крові, тобто страждає і стрес-лімітуюча ланка адаптивних реакцій.
5. Для плацент групи ризику розвитку аномалій пологової діяльності характерне сполучення виражених інволютивних та склеротичних процесів з порушенням дозрівання ворсинного хоріону на фоні помірних адаптаційно-компенсаторних реакцій та особливого місцевого імунного статусу з переважанням CD8+ і В-клітин, низьким співвідношенням CD4+/CD8+, незначною популяцією макро­фа­гів та NK, відсутністю активації прозапальної цитокінової системи. Для су­дин децидуальної оболонки та ворсинного хоріону властиве підсилення екс­пресії ендотеліну ендотеліальною вистілкою судин.
6. Розроблений метод допологової підготовки з використанням препарату кріокон­сервованої плацентарної тканини у якості тканинної терапії здатен корегувати нейро-імуно-ендокринні порушення процесу допологової перебудови і поперед­жати розвиток аномалій пологової діяльності, перевищуючи за ефективністю виключно медикаментозні способи.
7. Під впливом допологової підготовки з використанням ТТКПТ у вагітних з обома варіантами недостатньої біологічної готовності до пологів відбувається дозрівання шийки матки, що супроводжується підвищенням умісту естрадіолу й кортизолу в крові, ІЛ-1β та ІЛ-8 в ШВС, покращенням внутрішньоутробного стану плода і його стрес-лімітуючої системи в результаті зростання вироблення β-ендорфіну; при патологічному прелімінарному періоді цей ефект доповню­ється нормалізацією рівня прогестерону (зростає в 1,5 рази), зникненням або послабленням больового синдрому з відновленням психоемоційного стану жін­ки.
8. У разі використання ПГ-гелю зростає естрогенна насиченість і вміст прозапаль­них інтерлейкінів у ШВС, але не встигає відновитися адекватний стан стрес-асоційованих систем (рівні кортизолу, β-ендорфіну), міжклітинної кооперації в плаценті, а також відбувається різке зниження концентрації прогестерону, що приз­водить до більш високого відсотку виникнення дискоординації пологової діяль­ності при однаковому з тканинною терапією терміні підготовки ШМ (2,5 доби).
9. Під впливом зазначеного методу тканинної терапії зміни з боку основних структурних компонентів плаценти не встигають сформуватися, не зважаючи на більшу напруженість адаптаційно-компенсаторних процесів, тоді як морфоло­гіч­ні еквіваленти місце­вої імунної реакції виявляються у вигляді змін якісного складу лімфомакро­фагальної інфільтрації: превалює Т-клітинна ланка з висо­ким хелперно-супре­сорним індексом, відзначається значна питома вага NK і макро­фагів, а також високий рівень активації прозапальної цитокінової систе­ми. Ступінь експресії ендотеліну наближається до фізіологічного показника, що свідчить про стабілі­зацію ендотелін-продукуючої функції ендотеліоцитів, яка кон­тролює хемотак­сис ІКК у ШМ.
10. Ефективність допологової підготовки з використанням кріоконсер­вованої пла­цен­тарної тканини в якості тканинної терапії при недостатній біологічній готов­нос­ті до пологів становила 83,1%, при патологічному прелімінарному періоді – 81,5%, у разі застосування традиційних медикаментозних методик  ефектив­ність колива­лась у діапазоні 30-76,25%. При проведенні розробленої дополо­гової підготовки знижується частота розвитку аномалій пологової діяльності (в 2 рази), оперативних розроджень (в 2-2,5 рази), відзначається кращий стан ново­народжених та менша кількість післяпологових ускладнень.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою прогнозування характеру пологової діяльності рекомендується в групах високого ризику проводити такі дослідження: оцінка зрілості ШМ, окситоциновий тест, ультразвукове й кардіотокографічне дослідження, оцінка особистісної та реактивної тривожності, визначення вмісту гормонів у сиро­ватці крові (естрадіол, прогестерон, кортизол), ІЛ-1в та ІЛ-8 у ШВС.
2. Показанням до проведення ДП з використанням препарату кріоконсервованої плацентарної тканини в якості тканинної терапіїє низька БГ до пологів після 39 тижнів гестації, ППП, ФПН з компенсованим дистресом плода.
3. Починати ДП слід з ТТКПТ та паралельного призначення ЕГВК фону, у разі ППП лікування доповнюється вживанням болевгамовуючих і седативних пре­па­ра­тів, транквілізаторів.
4. ТТКПТ виконується при умовах малої операційної у верхньо-зовнішній квад­рант сідниці під місцевою анестезією 0,5% розчином новокаїну, після розмі­щення деконсервованого фрагменту плацентарної тканини в підшкірному кар­ма­ні накладається вузловатий кетгутовий шов на шкіру, асептична пов’язка. Зміна пов’язки через 48 годин.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Мурызина И.Ю. Ведение беременных с незрелой шейкой матки в сроках более 40 недель гестации с использованием трансплантации криоконсервированной плацентарной ткани // Проблемы криобиологии. — 2002. — № 4. — С. 76-79.
1. Мурызина И.Ю. Трансплантация криоконсервированной плацентарной ткани в комплексном лечении патологического прелиминарного периода // Експериментальна і клінічна медицина. — 2002. — № 4. — С. 46-48.
1. Мурызина И.Ю. Трансплантация криоконсервированной плацентарной ткани для дородовой профилактики аномалий родовой деятельности // Медицина сегодня и завтра. – 2003. – № 1. – С. 126-130.
1. Муризіна І.Ю. Оптимізація допологової підготовки вагітних з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плода // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2003. – № 2. – С. 68-71.    
1. Грищенко В.І., Муризіна І.Ю. Досвід клінічного використання трансплантації кріоконсервованої плацентарної тканини в комплексі допологової підготовки вагітних з фето-плацентарною недостатністю // Трансплантологія. – 2003 – Том 4, № 1. – С. 139-142. (І.Ю. Муризіною проведені клінічні спостереження, параклінічні, лабораторні та інструментальні дослідження, узагальнення мате­рі­алу, висновки отриманих результатів праці)
1. Грищенко В.И., Юркова О.В., Мурызина И.Ю. Дисбаланс гормонально-цито­ки­нового профиля у беременных с недостаточной биологической готовностью к родам и пути его коррекции // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: збірник наукових праць. – Київ-Луганськ, 2003. – Вип. 10. – С. 60-66. (І.Ю. Муризіна збирала матеріал для дослідження, спостерігала за ефективністю діагностичних заходів, оцінювала діагностичні критерії)
1. Мурызина И.Ю. Нарушения в системе мать-плацента-плод при недостаточной биологической готовности к родам // Сучасні аспекти репродуктології, пери­на­тальної медицини та кріобіології: збірник наукових праць до 75-річчя з дня народження академіка НАН України В.І. Грищенко. – Харків, 2003. – С. 165-171.
1. Деклараційний патент України № 49672А, 7 А61К35/50. Спосіб допологової підготовки / В.І. Грищенко, І.Ю. Муризіна (Україна). — Опубл. 16.09.2002 г., бюл. № 9. (І.Ю. Муризіна емпірічним методом визначила оптимальну схему запропонованої допологової підготовки). 
1. Муризіна І.Ю. Обоснованность трансплантации плацентарной ткани для доро­до­вой подготовки // Матеріали VII міжнародного медичного конгресу студен­тів і молодих учених. — Тернопіль, 2003. — С. 98.
1. Мурызина И.Ю. Трансплантация криоконсервированной плацентарной ткани для дородовой подготовки // Медицина третього тисячоліття: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених Харківського державного медич­ного університету. — Харків, 2003. — С. 140-141.
1. Грищенко В.И., Мурызина И.Ю. Трансформация цитокинового профиля шееч­но-вагинальной слизи после трансплантации криоконсервированной пла­цен­тарной ткани // Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фар­мація, біотехнологія: тези доповідей ІІІ Міжнародної науково-практичної кон­ференції. – Харків, 2003. – С. 58. (Муризіна І.Ю. здійснювала формування групп, забір шійчно-вагінального слизу для дослідження вмісту інтерлейкінів, проводила статистичну обробку матеріалу та аналіз її результатів)
1. Грищенко В.И., Мурызина И.Ю. Эффективность трансплантации криоконсер­вированной плацентарной ткани для профилактики аномалий родовой дея­тель­ности // Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині: збірник тез доповідей науково-практичної конференції з міжнародною участю. – Одеса, „Астропринт”, 2003. – С. 90. (Муризіна І.Ю. самостійно відбирала пацієнток для формування вивчаємих груп, виконувала зазначені методіки допологової підготовки і спостерігала за їх ефективністю, збираючи матеріал для дос­лідження)
1. Грищенко В.І., Муризіна І.Ю. Вплив трансплантованої кріоконсервованої пла­центарної тканини в комплексі допологової підготовки  на внутрішньо-утробний стан плода // Фармацевтична опіка в перинатології: матеріали все­української науково-практичної конференції. – Клінічна фармація. – Том 7, № 3. – С. 182. (Муризіна І.Ю. збирала матеріал для дослідження, спостерігала за ефективністю застосованих методік з використанням клініко-інстру­мен­таль­них діагностичних заходів, аналізувала отримані результати після їх статис­тич­ної обробки)
1. Мурызина И.Ю. Повышение эффективности дородовой подготовки // Клінічна фармація: 10 років в Україні: матеріали міжнародної науково практичної конференції. – Харків, 2003. – С. 80.
1. Мурызина И.Ю. Влияние различных методов дородовой подготовки на после­родовый уровень β-эндорфина в пуповинной крови // Медицина третього тисячоліття: збірник тез міжвузівської конференції молодих учених Харків-ського державного медичного університету. — Харків, 2004. — С. 136-137.

АНОТАЦІЯ

Муризіна І.Ю. Гормонально-цитокіновий профіль при порушенні процесу допологової перебудови та шляхи його корекції. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 – акушерство і гінекологія. Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2004.

Робота присвячена питанням профілактики, етіології, патогенезу, діагностики й корекції станів, пов’язаних з низькою біологічною готовністю до пологів.

За допомогою клініко-інструментальних, імуноферментних, морфологічних та імуногістохімічних методів дослідження дано порівняльний аналіз стану системи мати-плацента-плід у 175 жінок, 150 з яких наприкінці гестації мали недостатню біологічну готовність (БГ) до пологів: 63 жінки з клінікою патологічного прелімінарного періоду (ППП), 87 жінок без проявів ППП. У 25 жінок перебіг прелімінарного й підготовчого до пологів періодів мав природний характер.

Метою дисертаційної роботи стала оптимізація схеми допологової підготовки й лікування ППП на підставі аналізу впливу кріоконсервованої плацентарної тка­нини (КПТ) у жінок з недостатньою БГ до пологів на клінічний перебіг прелі­мі­нарного періода, пологів, рівень гормонів у сироватці крові та прозапальних інтер­лейкінів у шийково-вагінальному слизу, на міжклітинну кооперацію в плаценті та вміст β-ендорфіну в пуповинній крові після пологів.

При порівнянні ефективності допологової підготовки з використанням КПТ у якості тканинної терапії по відношенню до традиційних методик встановлено, що під впливом КПТ відбувається вірогідне зростання рівнів естрадіолу й кортизолу, локально – інтерлейкінів (ІЛ-1β та ІЛ-8), нормалізація вмісту прогестерону на фоні швидкого дозрівання шийки матки, покращення психоемоційного стану жінок та стабілізації внутрішньоутробного стану плода. Це приводить до меншої кількості ускладнених пологів й оперативних розроджень, скорочення тривалості пологів за рахунок латентної фази, кращого стану новонароджених та стрес-лімітуючої ланки (β-ендорфін) у них. Імуногістохімічне дослідження послідів виявило в разі вико­ристання методу вищий ступінь активності клітинної ланки імунітету.

Дано наукове обґрунтування та розроблено показання для використання тканинної терапії із застосуванням КПТ з метою підвищення БГ до пологів та зняття симптомів ППП.

Ключові слова: кріоконсервована плацентарна тканина, незріла шийка матки патологічний прелімінарний період.  

АННОТАЦИЯ

Мурызина И.Ю. Гормонально-цитокиновый профиль при нарушении процесса дородовой перестройки и пути его коррекции. – Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. Харьковский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2004.

Работа посвящена вопросам этиологии, патогенеза, диагностики и лечения состояний, связанных с низкой биологической готовностью к родам.

С помощью клинико-инструментальных, иммуноферментных, морфологичес-ких и иммуногистохимических методов исследования представлен сравнительный анализ системы мать-плацента-плод у 175 женщин, из них у 150 в конце гестации была низкой степень биологической готовности к родам: 63 женщины с клиникой патологического прелиминарного периода (ППП), у остальных 87 симптомы ППП не регистрировались. У 25 женщин подготовительный к родам и прелиминарный периоды характеризовались физиологическим течением.

Целью диссертационной работы стала оптимизация схемы дородовой подго­товки и лечения ППП на основании анализа влияния криоконсервированной плацен­тарной ткани (КПТ) у женщин с низкой биологической готовностью к родам (как с симптомами ППП, так и при их отсутствии) на клиническое течение прелиминар­ного периода, родов, уровень гормонов в сыворотке крови и провоспалительных интер­лейкинов в шеечно-вагинальной слизи (ШВС), на межклеточную кооперацию в плаценте и содержание β-эндорфина в пуповинной крови как отражение тонуса стресс-лимитирующего звена.

В процессе сравнительного анализа терапевтической эффективности дородо­вой подготовки с использованием препарата КПТ в качестве тканевой терапии по отношению к традиционным схемам доказана высокая эффективность метода: 81,5% при наличии клиники ППП и 83,1% – при её отсутствии.

Дородовая подготовка с использованием тканевой терапии препаратом КПТ сопровождалась дозреванием шейки матки, улучшением в психоэмоциональной сфе­ре женщин, стабилизацией внутриутробного состояния плода.

Использование предлагаемого метода приводило к достоверному возрастанию содер­жания эстрадиола и кортизола (маркера стресс-реализующего звена) в сыво­рот­ке крови, интерлейкинов (ИЛ-1β и ИЛ-8) в ШВС, нормализации уровня прогес­терона. В дальнейшем этот эффект закономерно подтверждался меньшим количес­т­вом осложнённых родов и оперативных вмешательств, сокращением продолжитель­ности родов за счёт латентной фазы, лучшим состоянием новорожденных и их стресс-лимитирующего звена (достоверно более высокая концентрация β-эндорфина в сыворотке пуповинной крови после родов).

Если морфологическое исследование последов демонстрировало у всех жен­щин, имевших до родов нарушения процесса предродовой перестройки вне зави­симости от метода дородовой подготовки, признаки дистрофических, дисциркуля­тор­ных и компенсаторно-приспособительных процессов, то иммуно-гистохими­чес­кое исследование плацент выявило ряд характерных отличий в случаях проведения указанного метода тканевой терапии: повышение активности клеточного звена им­му­ни­тета за счёт увеличения популяций CD4+, CD16+ (NK и макрофаги), хелперно-супрессорного соотношения, продукции провоспалительной группы цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α), снижение экспрессии эндотелина эндотелиальной выстилкой сосудов, что свидетельствует о лучшем состоянии микроциркуляции и отражает способность эндотелиоцитов образовывать контакты с иммунокомпетент­ными клетками, что необходимо для создания нового уровня межклеточной коопе­ра­­ции.

Клинико-инструментально подтверждено благотворное воздействие метода на внутриутробное состояние плода.  

Дано научное обоснование использования предлагаемого метода в рамках дородовой подготовки, разработаны оптимальные схемы использования тканевой терапии препаратом КПТ с целью повышения биологической готовности к родам, купирования симптомов ППП, что способствует улучшению оказания акушерской помощи, снижению удельного веса оперативных родоразрешений, маточных крово­те­чений, родового травматизма, гипоксии плода и асфиксии новорожденного, то есть уменьшению материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

Ключевые слова: криоконсервированная плацентарная ткань, незрелая шейка матки, патологический прелиминарный период.