Библиотечный каталог авторефератов Украины

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАУКОВИЙ ЦЕНТР РАДІАЦІЙНОЇ МЕДИЦИНИ

На правах рукопису

ЗУЄВА  НАТАЛІЯ  ОЛЕКСІЇВНА

УДК: 616.379-008.64-08:612.349.7:616-008.9:612.017.:614.876

ГОРМОНАЛЬНІ ТА МЕТАБОЛІЧНІ МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕНЬ ІНСУЛІНОЧУТЛИВОСТІ У ПОСТРАЖДАЛИХ ДОРОСЛИХ І ДІТЕЙ ВНАСЛІДОК АВАРІЇ НА ЧАЕС

03.00.01 –радіобіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка  АМН України

Наукові консультанти: Єфімов Андрій Семенович, д.м.н., професор,

                                       акдемік НАН, АМН України, РАМН, завідувач

                                       діабетологічним відділом Інституту ендокринології

                           та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України;

                         Коваленко Олександр Миколаєвич, д.м.н., завідувач

                       відділом радіоіндукованої та загальної професійної

                                         патології Інституту клінічної радіології НЦРМ АМН України

Офіційні опоненти:  Чеботарьов Євген Юхимович., д.м.н., професор, провідний

науковий співробітник лабораторії радіопротекторних засобів                        Інституту експериментальної радіології НЦРМ АМН України        

Сергієнко Олександр Олексійович, д.м.н., професор, завідувач                                           кафедрою ендокринології та  клінічної фармакології

                                      Львівського Державного медичного університету

                                      ім. Данила Галицького МОЗ України

Мечов Дмитро Сергійович, д.м.н., професор, завідувач кафедрою                         радіологіі  Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Провідна установа:  Харківський Інститут медичної радіології ім.С.П.Григор’єва

                                     АМН України, м.Харків

            Захист відбудеться  01.04.2002_ р.  о 14  годині на засіданні

Спеціалізованої вченої ради Д 26.562.01 за спеціальністю  - 03.00.01 радіобіологія (медичні науки)

            З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці НЦРМ АМН України, (01050, Київ, вул. Мельнікова, 53)

Автореферат розісланий    28.022002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат біологічних наук                                                Л.О.Ляшенко                                                                                                 

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Останнім часом в літературі приділяється багато уваги синдрому інсулінорезистентності, який був описаний Reaven у 1988 році.  Осіб, у яких діагностується цей синдром, віднесено до групи високого ризику виникнення кардіо-васкулярної патології – гіпертонічної хвороби, атеросклерозу, ішемічної хвороби серця (ІХС). В кластер основних симптомів, які складали цей синдром, входили гіперінсулінемія і/або інсулінорезистентність, дисліпідемія з цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу або без нього, гіпертензія. Цей симптомокомплекс Reaven назвав синдромом “Х” (G.M.Reaven,1988), а пізніше, коли до його складу увійшло центральне ожиріння,  тоді весь цей симптомокомплекс назвали метаболічним синдромом, або синдромом інсулінорезистентності (Report of a WHO Consultation, 1999).

Цей синдром реєструється як у дорослих різного віку, так і в дитячому або молодому віці, причому було виявлено 2 некорелюючих між собою фактори:  1 - інсулін/ліпіди/глюкоза/ІМТ; 2 -- інсулін/артеріальний тиск (W.Chen et al., 1999).

В теперешній час існують докази, що інсулінорезистентність незалежно від ступеню її вираженості може бути загальним етіологічним фактором для окремих рис метаболічного синдрому. Причому, кожний окремий компонент кластеру підвищує кардіо-васкулярний ризик, який посилюється ще більше при їх комбінації. Також вже добре відомо, що метаболічний синдром може існувати до 10 років до виявлення глікемічних порушень.

Причини виникнення метаболічного синдрому остаточно не відомі, проте його  в числі інших патологічних станів відносять до мультифакторних хвороб, або хвороб зі спадковою схильністю. Нині домінує точка зору, що фактори зовнішнього середовища можуть впливати на формування метаболічного синдрому, оскільки за допомогою середовищного фактора реалізується спадкова схильність. Генотип кожної людини містить 5-10 потенційно дефектних генів, які передаються разом з нормальними генами і за відповідної їх комбінації у нащадків зумовлюють розвиток захворювань. Інакше кажучи, метаболічний синдром може проявитися тоді, коли сумарна дія генетичних і середовищних факторів досягає або переважає деяке порогове значення схильності (E.H.Hani et al., 1999; K.Sankaranarayanan et al., 1999).  Так, гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, як ознаки синдрому “Х”, були встановлені у осіб, які в дитячому віці зазнали опромінення голови з приводу раку головного мозку. У цих осіб спостерігали також зниження спонтанної секреції СТГ, гіпертензію, підвищення холестерину у складі ліпопротеїдів низької щільності у комбінації з ожирінням та порушенням толерантності до глюкози (K.Talvensaari, M.Knip,1997). Тобто, опромінення також може впливати на виникнення гіперінсулінемії і/або інсулінорезистентності.

Україна є державою, на території якої відбулася найбільша у світі за всю історію людства радіаційна екологічна катастрофа техногенного походження. Після аварії на ЧАЕС найбільші рівні забруднення природного середовища та найвищі дози опромінення людей відзначаються в Україні та в сусідніх Білорусі і Росії. В Україні радіоактивному забрудненню піддалося майже 20 % її території і до 65 % її населення зазнає впливу малих доз радіації. Внаслідок радіаційного забруднення на її теренах є місцевості, на яких неможливе проживання населення та місцевості, де  проживання людей небажане. До перших відносяться визначені національним законодавством території зони відчуження, до других – зони обов’язкового відселення населення. Радіаційно забрудненою водою річки Дніпро користуються біля 35 мільйонів жителів держави (Чернобыльская катастрофа, 1995).

        В літературі, присвяченій аварії на ЧАЕС та її медичним наслідкам, широко обговорюються питання про підвищення захворюваності на серцево-судинну патологію, зокрема – гіпертензію та ІХС (И.Н.Хомазюк, 1998;1999). Обговорюються питання порушення обміну ліпідів, ожиріння (Чернобыльская катастрофа, 1995), гормонального дизбалансу з довгостроковим гіперкортицизмом (Н.А.Мітряева та ін., 1995; А.Н.Коваленко, 1993;1996), порушення чутливості інсулінових рецепторів (О.В.Божок та ін., 1994; В.В.Марков та ін., 1998), зміни концентрації інсуліну в опроміненому організмі (Н.Г.Маханькова и др., 1991; С.И.Брилевская, 1993; Ю.Г.Антипкин, Л.П.Арабская, 2001). В основі наведених зрушень, за даними літератури, лежить метаболічний дефект, що супроводжується зниженням чутливості тканин до інсуліну і підвищенням рівня інсуліну у крові. Зниження чутливості тканин до інсуліну і/або підвищення рівня інсуліну у крові можуть бути факторами ризику виникнення не тількі серцево-судинної патології, але й ЦД 2-го типу (Report of a WHO Consultation, 1999). ЦД є одним з найбільш поширених захворювань в сучасному суспільстві i  являє собою не тільки медичну, але й соціальну проблему. Відомо, що важливим моментом у попередженні зростання кількості хворих на ЦД є виявлення саме факторів ризику і проведення відповідної профілактичної роботи (Профілактика у первинних структурах охорони здоров’я, 1999). З метою покращення допомоги хворим на ЦД, скорочення витрат від тимчасової та стійкої непрацездатності, зменшення кількості ускладнень підписано Указ Президента України від 21 травня 1999 року за № 545/99 та розроблена Програма, основною метою якої є зниження захворюваності на цукровий діабет, зменшення кількості ускладнень, збільшення тривалості та поліпшення якості життя хворих.

Поширеність на ЦД серед постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС підвищилась майже в три рази (Статистичний довідник “Показники здоров’я потерпілих…”, 2001).

Разом з тим, наявність та причини виникнення метаболічного дефекту, що супроводжується як гіперінсулінемією, так і порушенням чутливості тканин до інсуліну і лежить в основі формування чисельної серцево-судинної патології та ЦД 2-го типу практично не вивчались у потерпілих внаслідок  аварії на ЧАЕС.

       Зв’язок роботи з науковими планами, темами, програмами. Тема дисертації опрацьована у наукових темах Інституту клінічної радіології НЦРМ № 15/414 за 1994 р. “3.7. Некоторые особенности механизмов формирования реакций адаптации и дезадаптации на клеточном и системном уровнях организма у лиц, длительно работающих в зоне отчуждения ЧАЭС”, а також у наукових темах Інституту ендокринології та обміну речовин: № 236, реєстраційний № 0193U042306 за 1993-1996 рр. “Вивчення біохімічних механізмів патогенезу тканинної гіпоксії, як одного з головних факторів у розвитку діабетичної мікроангіопатії та розробка комплексу засобів для її профілактики та лікування при різних типах цукрового діабету”; № 267, реєстраційний № 0195U006844 за 01.1995-12.1997 “Поглиблене вивчення окремих ланок патогенезу цукрового діабету і діабетичних ангіонейропатій з метою теоретичного обгрунтування та розробки нових методів їх діагностики та лікування”; № 273, реєстраційний № 0196U012297 за 01.1996-12.1999 “Вивчити нові методи лікування цукрового діабету і його ускладнень”;  № 274, реєстраційний № 0196U012298 за 01.1996-12.1998 “Вивчення впливу нової організаційної структури – “Український центр санаторно-курортної реабілітації, навчання та самоконтролю” на профілактику і ефективність лікування хворих на цукровий діабет”; № 406, реєстраційний № 0100U000915 за 2000-2003 рр. “Вивчити патогенез хронічних ускладнень цукрового діабету і розробити адекватні методи їх лікування з метою профілактики зниження інвалідності і подовження тривалості життя хворих”; № 600, реєстраційний № 0100U003650 за 2000-2002 рр. “Створити комп’ютерний реєстр хворих на цукровий діабет 2-го типу, а також дітей і розробити ефективні методи ранньої діагностики і лікування цукрового діабету і його ускладнень”.

Мета роботи: Вивчити закономірності розвитку гормональних, метаболічних, імунних та мембранних порушень в організмі дорослих і дітей - потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС (учасників ліквідації аварії та дітей-мешканців забруднених радіонуклідами територій) для виявлення  причин виникнення гіперінсулінемії і/або зниження чутливості тканин до інсуліну та розробити систему заходів щодо мінімізації проявів та наслідків порушення інсуліночутливості.

Задачі дослідження:

1. Дослідити базальні рівні інсуліну, С-пептиду у крові та залежність концентрації інсуліну від дози опромінення, маси тіла, віку в різні роки після аварії у УЛНА на ЧАЕС з різним терміном роботи в 30-км зоні.
2. Оцінити результати, отримані при проведенні адекватних навантажувальних проб: інсулінової – через 5 – 6 років після аварії та глюкозотолерантного тесту – через 11-12 років. Визначити рівні глюкози в крові у  одних і тих же осіб в різні строки після аварії (в перші поаварійні роки та через 11-12 років після аварії).
3. Дослідити внесок гормональних систем адаптації (симпато-адреналової      та гіпофізарно-адренокортикальної) в механізми формуваня порушення      інсуліночутливості у УЛНА на ЧАЕС, що зазнали короткого та    тривалого   впливів факторів Чорнобильської аварії.
4. Проаналізувати залежність базальної концентрації інсуліну від контрінсулінових факторів, антропометричних даних та зон проживання  у дітей-мешканців забруднених радіонуклідами територій.
5. Дослідити структуру мембран еритроцитів та лейкоцитів  у УЛНА на ЧАЕС з різним рівнем базальної концентрації інсуліну у крові.
6. Проаналізувати роль порушень показників антиоксидантної системи, активності системи комплементу, концентрації трансферину, церулоплазміну, вільного заліза та деяких показників ліпідного обміну у УЛНА на ЧАЕС в віддалені поставарійні строки після аварії на ЧАЕС.
7. Вивчити стан системи гемостазу у УЛНА на ЧАЕС через 7-8 років після аварії.
8. Провести аналіз соматичної патології у УЛНА на ЧАЕС. Дати порівняльну характеристику клініко-метаболічних особливостей у хворих на цукровий діабет типу 2 з числа УЛНА та осіб, що не зазнавали впливу наслідків радіоекологічної катастрофи.
9. Обгрунтувати доцільність застосування  берлітіона (α-ліпоєва кислота) у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС. Вивчити рівень інсуліну у крові, антиоксидантний статус та показники системи неспецифічного імунного захисту у УЛНА на ЧАЕС, що страждають і нестраждають на цукровий діабет типу 2, до та після лікування  берлітіоном.
10. Визначити  критерії для формування груп ризику розвитку порушення інсуліночутливості та розробити систему заходів по її мінімізації у постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС.

Об’єкт дослідження. Порушення гомеостазу у осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС, у віддалений післяаварійний період.

Предмет дослідження. Гормональні, біохімічні, імунологічні, біофізичні, клінічні показники у віддалені терміни після аварії на ЧАЕС.

Методи дослідження. Гормональні, біохімічні, імунологічні, біофізичні, клінічні, статистичні методи, які застосовані для оцінки стану потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС дорослих (УЛНА) та дітей (мешканців забруднених територій).

Наукова значимість і новизна результатів роботи. Вперше на підставі комплексних клінічних, радіоімунологічних та імуноферментних гормональних досліджень,  біохімічних, біофізичних, імунологічних, статистичних методів визначені метаболічні та гормональні порушення, які можна розцінити як такі, що сприяють у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС формуванню порушення інсуліночутливості  – метаболічному дефекту, який лежить в основі серцево-судинної патології та ЦД типу 2. При цьому не знайдено різниці між УЛПА, що зазнали короткого або тривалого впливів факторів Чорнобильської аварії при співставимій даті в’їзду до 30-км зони (1986- початок 1987 рр.) і зареєстрованими дозами опромінення в діапазоні граничних значень 0,2 сГр  та 156 сГр.   Показані зміни, в різних ланках гормональної регуляції адаптації, імунній та антиоксидантній системах, мембранному рівні клітин у УЛНА на ЧАЕС.

Вперше у УЛНА на ЧАЕС з необтяженим за діабетом анамнезом з нормальним та підвищеним ІМТпроаналізовано зміни базальної концентрації інсуліну у крові і при проведенні адекватних навантажувальних проб в динаміці. У дітей, віком до 10 років з ІІ та ІІІ зон (паспортні дози > 5 та > 1 мЗв/рік, відповідно, без урахування попереднього опромінення), з сумарною поглиненою дозою 10 – 20 мЗв, показано вірогідно вищий базальний рівень інсуліну у крові, ніж у дітей-мешканців ІV зони. Вміст інсуліну не залежав від рівня контрінсулінових чинників, статі та віку і спостерігався при нормальному ІМТ.  Показано також, що у дітей з гіперінсулінемією був вищий зріст за сигмальним відхиленням. У УЛНА та потерпілих дітей визначен показник інсуліорезистентності, який свідчить про її наявність.

Вперше продемонстровані зміни структурної будови мембран еритроцитів та лейкоцитів (ліпід-білкового розташування в мембранах обох видів клітин, а також змін об’ємних розмірів та структури білків еритроцитарної мембрани) у УЛНА з різним базальним рівнем інсуліну у крові (з ЦД та без), порівняно з особами, які зазнали впливу тільки психогенного впливу (учасники бойових дій в Афганістані – УБД).

Встановлено наявність позитивного кореляційного зв’язку базального рівня інсуліну з Сз- компонентом комплементу у УЛНА через 7-8 та 11-12 років після аварії на  ЧАЕС, що вважається ознакою інсулінорезистентності.

У УЛНА на ЧАЕС з необтяженим за діабетом анамнезом встановлено поєднання кількох факторів, які супроводжують інсулінорезистентність: гіперінсулінемія, гіперкортизолемія, оксидативний стрес (ОС), порушення обміну заліза, гіперкомплементемія, наявність серцево-судинної патології.

Вперше у УЛНА здійснено аналіз соматичної патології, з якою найчастіше поєднується вперше виявлений ЦД типу 2 - порушення зсідання крові, гіпертонічна хвороба, ІХС, ангіопатія сітківки.

На основі проведеного порівняльного аналізу результатів комплексного обстеження у хворих на ЦД типу 2 з числа УЛНА на ЧАЕС та осіб, що не зазнавали дії чинників Чорнобильської аварії показано: у УЛНА зниження частоти серцевих скорочень, концентрації фібриногену (нижня межа норми)  та катехоламінів в добовій сечі, підвищення активності системи комплементу, реакції ауторозеткоутворення і вмісту глюкокортикоїдів; у хворих на ЦД типу 2 з числа неУЛНА  відмічено зниження показників, що характеризують активність системи комплементу, нормальний вміст катехоламінів і глюкокортикоїдів, підвищення рівню фібриногену.

Запропонована концепція  механізмів розвитку порушення інсуліночутливості у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС.

Охарактеризовані групи ризику за виникненням гіперінсулінемії та порушенням інсуліночутливості і запропоновані заходи для її мінімізації для зниження можливих віддалених наслідків гіперінсулінемії у дітей (полікістоз яєчників у дівчаток, метаболічний синдром, виникнення злоякісних новоутворень молочної залози  в дорослому стані) і дорослих (серцево-судинні захворювання, ЦД типу 2). Показано, що використання берлітіону у УЛНА на ЧАЕС зменьшує прояви порушення чутливості до інсуліну, оксидативного стресу, аутоагресії.

       Практичне значення роботи. Одержані результати про підвищення рівня інсуліну у крові на тлі нормоглікемії у постраждалих внаслідок аварії (УЛНА на ЧАЕС і дітей-мешканців ІІ, ІІІ та ІV зон радіаційного контролю) можуть знайти застосування кардіологами, ендокринологами та педіатрами як фактору ризику виникнення серцево-судинної патології, ЦД типу 2, полікістозу яєчників у дівчаток та проведенню своєчасної профілактичної роботи.

Виявлене у УЛНА зниження чутливості тканин до інсуліну за допомогою навантажувальних проб – інсулінової через 5-6 років та перорального глюкозо-толерантного тесту через 11-12 років після аварії не тількі у осіб з підвищеною масою тіла, а і у УЛНА з нормальною вагою дають підстави вважати, що у УЛНА не залежно від маси тіла може формуватись порушення інсуліночутливості, яке лежить в основі гіпертонічної хвороби, ішемічної хвороби серця та ЦД типу 2. Отримана інформація може бути корисною для проведення своєчасного лікування вказаних станів і профілактики їх ускладнень.

Виявлене передування гіперінсулінемії підвищенню маси тіла у УЛНА може бути корисним для застосування своєчасних заходів, спрямованих на профілактику ожиріння.

Одержані результати про вищий рівень інсуліну у дітей-мешканців більш забруднених територій дають підстави віднести ці верстви до груп ризику за серцево-судинною патологією, ЦД типу 2 у осіб обох статей в дорослому віці, а також - за полікістозом яєчників та злоякісними новоутвореннями молочної залози у жінок в майбутньому.  

Показана доцільність прийому антиоксиданта берлітіону у УЛНА, який  знижує концентрацію інсуліну, покращує показники неспецифічного імунного захисту та зменьшує прояви  оксидативного стресу.

Впровадження матеріалів дисертації: Матеріали дисертаційної роботи використані в методичних рекомендаціях: “Застосування берлітіону в комплексному лікуванні учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС”, Київ, 2000; в матеріалах патенту “Спосіб прогнозування виникнення цукрового діабету ІІ типу у осіб, які зазнали впливу радіаційного опромінення”, 2001 (№ 2001042314 від 06.04.2001), при підготовці підручника з ендокринології. Результати досліджень впроваджені в лікувальну практику: діабетологічного відділення Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка; відділення радіоіндукованої та загальної професійної  патології Інституту клінічної радіології НЦРМ АМН України; І та ІІ відділень клініки Інституту проблем ендокринної патології ім.В.Я.Данилевського АМН України, м.Харків; 1 міської лікарні м.Одеси; Вінницького обласного єндокринологічного диспансеру,  обласної лікарні м.Суми.

Результати досліджень використовуються в лекційному матеріалі та навчальному процесі: кафедри ендокринології Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця, м.Київ;  кафедри ендокринології КМАПО  ім. П.Л.Шупика МОЗ України, м.Київа; кафедри ендокринології Вінницького Державного медичного університету ім.М.І.Пирогова.

Особистий внесок: Усі ідеї данного дослідження належать автору. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми інсулінорезистентності. Проведен аналіз архівованих історій хвороб. Автору належить постановка мети, задач та вибір адекватних матеріалів і методів для їх досягнення, а також вибір засобу лікування. Автором обгрунтована доцільність терапії берлітіоном (α-ліпоєва кислота), проведено лікування.  Дисертант приймала активну участь в обстеженні і лікуванні хворих, отриманні більшої частини та обробці всіх результатів з подальшим їх аналізом. Автором одержані дані про структуру мембран еритроцитів та лейкоцитів флюоресцентними методами. Дисертантом сформульовані всі положення і висновки роботи, написані і підготовлені до друку всі статті.

Апробація роботи.   За матеріалами роботи зроблено та обговорено 20 доповідей на: науковій конференції, присвяченій 75-річчю Харківського Інституту медичної радіології (Харків, 1994); науковій конференції, присвяченій 75-річчю Харківського Інституту ендокринології та хімії гормонів (Харків, 1994); засіданні кафедри ендокринології Київського медичного університету (Київ, 1994); науковій конференції Інституту ендокринології та обміну речовин (Київ, 1996); засіданні Вченої Ради Інституту клінічної радіології (Київ, 1997); науково-практичній конференції, присвяченій 50-річчю Львівського обласного ендокринологічного диспансеру (Львів, 1997); Всеукраїнській науково-практичній конференції ендокринологів “Сучасні проблеми ендокринології” (Семіїз, 1998); ІІ Міжнародній науковій конференції “Віддалені медичні наслідки Чорнобильської катастрофи” (Київ, 1998); ІІІ Всесвітньому конгресі з патофізіології (Лахті, 1998); науково-практичній конференції за участі президента Европейської Асоціації з вивчення цукрового діабету проф. Шернтаннера (Австрія) “Цукровий діабет, сучасні підходи до патогенетичного лікуванння”, (Одесса, 1999); Міжнародній науковій конференції, присвяченій 150-річчю з дня народження академіка І.П.Павлова (С.-Петербург, 1999); Науковій раді Інституту ендокринології та обміну речовин (Київ, 2000); в Національній комісії з протирадіаційного захисту населення при Верховній Раді України (Київ, 2000); науково-практичній конференції за участі стран СНД “Гігієна населених місцевостей” (Київ, 2000); ІІІ Національному конгресі геронтологів та гериатрів України, 2000; VI з’їзді ендокринологів України (Київ, 2001); 2 доповіді на 3-й міжнародній конференції “Медичні наслідки Чорнобильської катастрофи: підсумки 15-річних досліджень” (Київ, 2001); на розширеному засіданні діабетологічного відділу Інституту ендокринології та обміну речовин (Київ, 2001); на засіданні апробаційної ради НЦРМ АМН України (Київ, 7.11.2001). 

За матеріалами дисертації опубліковано 41 наукову працю: 22 – в наукових виданнях, перелік яких затверджений ВАК України (статей: в спеціалізованих журналах – 20, в збірниках наукових праць - 2 , з них самостійних – 1), 19 - в матеріалах та тезисах з’їздів, конференцій, симпозиумів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаціїна робота викладена на 320 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи дослідження”, 12 розділів власних досліджень, узагальнення, висновків, списка з 363 (179 вітчизняних та 186 зарубіжних авторів) використаних джерел. Робота ілюстрована 9 рисунками, 45 таблицями.

Об’єкт та методи дослідження. Групи обстежених осіб наведені в таблицях 1 та 2. Короткий вплив факторів Чорнобильської аварії вивчали у 135 УЛНАк, чоловіків, 22-54 років в момент аварії. За умовами опромінення ця група неоднорідна, тому що радіаційна обстановка в перші часи, тижні, місяці постійно змінювалась, а крім того, індивідуально варіювалась в залежності від характеру виконуваних робіт. Термін перебування в 30-кілометровій зоні ЧАЕС теж був неоднаковим (дні, тижні, місяці), але не перевищував 3 місяці у 1986-початку 1987 рр. Етапи спостереження цієї когорти:1988-1998 рр. Всіх УЛНАк розподілили на осіб з нормальним та підвищеним індексом маси тіла (ІМТ).  Вивчали базальну концентрацію інсуліну у крові 1988-92 рр. набір “Рио-ИНС-ПГ-125I”, Беларусь. Проводили інсулінову пробу (0,1 од. інсуліну “актрапід” на 1 кг маси тіла з одночасним визначенням вмісту інсуліну та глюкози натще і через 15, 30 та 45 хв після введення інсуліну)  у 1991-92 рр. у 9 осіб з нормальним ІМТ. 1989-91 рр. визначали рівень С-пептиду та антиінсулінових антитіл у крові (“Malinkrodt”, ФРН), у 1993-94 рр. - базальну концентрацію інсуліну у 11 УЛНАк (7 осіб з нормальним ІМТ, 4 – з підвищеним ІМТ) за допомогою імуноферментного аналізу (“Эколаб”, Росія), у 8 осіб визначали базальний рівень АКТГ (“DSL-10-5100”, США). Пероральний глюкозо-толерантний тест проводили у 1997-98 рр. у 16 осіб  (у 8 з нормальним ІМТ, у 8 з підвищеним ІМТ) з одночасним визначенням рівнів глюкози та інсуліну (набір "RІА-Sах", Німеччина)  натще та через 30, 60 і 120 хв після перорального навантаження 75 г глюкози. Розраховували індекси, що характеризують функційний стан бета-клітин підшлункової залози: показник приросту інсуліну (ППІ), швидкість викиду інсуліну (ШВІ) (В.Н.Славнов, 1988) і площу під кривою (ППК) за допомогою статистичної програми Exel 97 в модифікації Spline fit. У УЛНАк останнього етапу спостереження вимірювали індекс талія/бедро, який був  однаковим в осіб як з нормальним, так і підвищеним ІМТ і дорівнював 0,9 ± 0,04. У всіх УЛНА визначали показник інсулінорезистентності – величину співвідношення глюкоза (мг/дл) / інсулін (мкЕ/мл) (П.М.Боднар, 2001). З метою відповіді на запитання, що могло бути первинним – підвищення маси тіла і як наслідок – гіперінсулінемія, або збільшення ІМТ відбулось

   Таблиця 1

Групи обстежених потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС та отримані ними сумарні дози зовнішнього опроміненя

Таблиця 2

   Групи порівняння та контрольні групи                         

внаслідок гіперінсулінемії, у цієї когорти було  проаналізовано дані ІМТ та базальної концентрації інсуліну за  допомогою якісного кореляційного аналізу з використанням  коефіцієнту сполученості (С.Гланц, 1999).  Дози опромінення в залежності від ІМТ в когорті УЛНАк 1986-87 рр., які були обстежені в різні роки, наведені в таблиці 1. 41 УЛНА  (у тому числі 12 з ЦД типу 2) отримували антиоксидант берлітіон (α-ліпоєва кислота) у добовій дозі 600 мг протягом 2 місяців, згідно з рекомендаціями до застосування препарату. Через 10 днів лікування вивчали рівень інсуліну у крові при проведенні перорального глюкозотолерантного тесту (набір "RІА-Sах", Німеччина), антиоксидантний та імунний статуси. Через 2 місяці лікування вивчали імунологічні показники у крові у 21 УЛНА (методи наведені нижче).

Наслідки тривалої дії радіоекологічних та психогенних чинників вивчали на етапі спостереження 1993-94 рр. у 71 УЛНАт, яких було розпділено за віком (для вивчення впливу віку на показники, що вивчались) на молодшу групу –16 УЛНАтм – чоловікі (вік до 40 років) і  старшу групу – 54 УЛНАтс (47 чоловіків, 7 жінок віком 41-66 років), які працювали в 30-км зоні ЧАЕС 6-8 років з 1986-87 до 1993-94 рр. (табл.1). Доза опромінення у УЛНАтм складала 37,4 ± 7,16 сГр і була визначена у 9 осіб, ІМТ дорівнював 25,6 ± 0,65 кг/м2, у УЛНАтс –доза опромінення відома у 31 особи і складала 38,6 ± 7,12 сГр, ІМТ 26,8 ± 0,48 кг/м2. В крові визначали базальні рівні інсуліну (“Эколаб”, Россия), АКТГ (“DSL-10-5100”, США), серотоніну (Б.М.Коган, Н.В.Нечаев, 1979), кортизолу,  добовий ритм секреції пролактину (“Cea-Ire-Sorin”, Франціяв), в добовій сечі – метаболіти глюкокортикоїдів та катехоламіни (А.Г.Резников, 1980).  Розраховували також показник інсулінорезистентності, як зазначалось вище.    

В крові також визначали біохімічні показники: фактори антиоксидантного захисту – активність каталази (М.А.Kоролюк и др., 1988), СОД (H.P.Misra, I.Fridovich, 1972), глютатіонредуктази (ГР), глютатіонпероксидази (ГП), рівень відновленого глютатіона  (M.E.Underkon, 1983), в сироватці крові – вміст загального холестерина (Хс), Хс у складі  β-ЛП, заліза (“Біо-ла-Тест”, “Lachema”, Чехія), осмотичну резистентність інкубованих еритроцитів (Лабораторные методы исследования в клинике, 1987), коагулограму (В.П.Балуда, З.С.Баркаган, 1980; Г.Н.Детинкина, И.М.Дынкина, 1983; Р.А.Рутберг, 1961), структуру мембран еритроцитів та лейкоцитів флуоресцентними методами (Э.М.Бурштейн, 1977), рівні церулоплазміну та трансферину методом ЕПР-спектроскопії (М.К.Пулатова и др., 1989). Імунологічні показники: реакція ауторозеткоутворення (аутоРОК), титр комплементу,  вміст Сз-компоненту комплементу, фагоцитарна активність нейтрофілів (Э.Н.Шляхов, Л.П.Андриеш, 1985), відносна та абсолютна кількість Т- і В-лімфоцитів (S.Steel et al.,1974;   Basten A.,1972), імуноглобуліни G,A,M  (G.Mancini et al., 1965). Для вивчення впливу дози опромінення та ІМТ (организовані фактори) на базальну концентрацію інсуліна у крові у УЛНАт застосовано двухфакторний дисперсійний аналіз (С.Гланц, 1999).

На етапі спостереження 1996-97 рр. визначали у крові концентрації АКТГ, пролактину,  кортизолу (“Cea-Ire-Sorin”, Франція), ГАМК (H.Mousah et al., 1987) у 22 УЛНА, чоловіків, віком 44,1 ± 1,83 років, з дозою опромінення, відомою у 8 осіб - 29,9  ± 6,9 сГр, з ІМТ 29,0 ± 1,53 кг/м2.  .

Особливості перебігу ЦД вивчали в когорті УЛНА з ЦД типу 2, яка складалась з 31 осіби (4 жінки, 27 чоловіків), віком 48,9 ± 1,56 років,  ІМТ 28,9 ± 1,2 кг/м2. Термін захворювання складав 3,6 ± 0,43 роки. 17 осіб були обстежені у 1993-94 рр. (доза опромінення відома у 7 осіб і складала 37,6 ± 3,9 сГр), а 14 - у 1997-98 рр.(доза опромінення відома у 8 осіб і складала 49,5 ± 4,4 сГр). У УЛНА з ЦД типу 2 1993-1994 рр. спостереження визначали тіж самі показники, що і в групі УДНАт. Визначали також показник інсулінорезистентності, як зазначалось вище. У 1997-98 рр. визначали показники, що характеризують стан імунної та антиоксидантної систем.

Клінічне спостереження та лабораторні дослідження проводились у УЛНА на ЧАЕС, які знаходились під диспансерним наглядом у 1991-92 рр. у диспансері протирадіаційного захисту населення МОЗ України (гол. лікар М.А.Куриленко), а також на  лікуванні у відділенні радіоіндукованої та загальної професійної  патології Інституту клінічної радіології НЦРМ АМН України у 1991-94,  1997-98 рр. (зав. відділом д.м.н. О.М. Коваленко) та неврологічному відділі у 1993-94 рр. (зав.відділом проф. А.І. Нягу) Інституту клінічної радіології Наукового Центру радіаційної медицини АМН України (директор - проф. В.Г. Бебешко).

З метою вияву впливу тривалого опромінення на дитячий організм було обстежено 94 дитини (43 хлопчики та 51 дівчаток) (табл.1), віком від 2 до 15 років через 3-4 роки після аварії, які проживали на забруднених радіонуклідами територіях (ІІ, ІІІ та ІV зони) в населених пунктах Репкінського і Козелецького районів Чернігівської області,  Іванківського і Макарівського районів Київської області, Ракітнянському районі Ровенської області та Овручському районі Житомирської області. Індивідуальна дозиметрія не проводилась. Рівень забрудненості територій радіонуклідами складав: для II та III зон за Сs 5 – 15 Кі/км2 або за Sr 0,15 – 3,0 Кі/км2, або Pu 0,001- 0,1 Кі/км2. Для IV зони – за Сs до 5 Кі/км2, Sr до 0,15 Кі/км2,  за Pu – до 0,001 Кі/км2. Ці діти знаходились на стаціонарному лікуванні у диспансері протирадіаційного захисту населення м.Київа у 1989-1990 рр. У крові визначали рівні інсуліну (“Рио-ИНС-ПГ-125I”, Беларусь) у 94 осіб, С-пептиду у 37 осіб, пролактину  у 24 осіб (“Malinkrodt”,ФРН), інсулінзв’язуючу здатність (ІЗЗ) крові у 30 осіб (“Ізотест”, Угорщина), глюкагону у 27 осіб (“Serono”, ФРН), тироксину у 75 осіб (“РИО-Т4-ПГ”, Беларусь), глюкози у 94 осіб, розраховували показник інсулінорезистентності, як зазначалось вище. Визначення показників гормонів у крові цих дітей проводили в лабораторії експериментальної ендокринології НЦРМ АМН України (керівник  д.б.н. Ю.В. Бездробний). 

За рівнем інсуліну цих дітей було розділено на 3 групи: з нормальною концентрацією інсуліну, підвищеною не більш, ніж вдвічі  та підвищеною вдвічі і більше. Таке розподілення дітей було зроблено на підставі відсутності кореляційних зв’язків концентрації інсуліну зі статтю, віком та контрінсуліновими чинниками (глюкагоном, тироксином, пролактином, ІЗЗ сироватки крові). За нормальні показники були взяті, рекомендовані у методичних рекомендаціях  (Справочные таблицы перевода важнейших гормональных, … 1981). До І групи (з нормальною концентрацією інсуліну) увійшли 47 дітей (18 хлопчиків, 29 дівчаток) віком 9,45 ± 0,57 років, сигмальне відхилення (СВ) зросту 1,0 ± 0,15, СВ маси тіла 1,1 ± 0,2.  ІІ групу (підвищення концентрації інсуліну не більше, ніж вдвічи) склали 25 дітей (12 хлопчиків, 13 дівчаток) віком 9,5 ± 0,62 років, СВ зросту 1,0 ± 0,17, СВ маси тіла  0,3 ± 0,32. До ІІІ групи (підвищення рівня інсуліну в 2 і більше рази) було віднесено 22 дітей (13 хлопчиків, 9 дівчаток) віком 8,2 ± 0,75 років, СВ зросту 1,2 ± 0,15, СВ маси тіла 0,95 ± 0,27. З діагнозів, що були виставлені цим дітям, майже в половині випадків зустрічалась еутиреоїдна гіперплазія щитоподібної залози. Інші діагнози – дискінезія жовчевивідних шляхів, хронічні запальні процеси кишківника, вегето-судинна дистонія, хронічний тонзиліт.

Групи порівняння. Групу осіб, які зазнали впливу гострого психогенного стресу складали 18 військовослужбовців рядового складу (солдати) першого року служби, віком 19-24 роки, яким не подобалась військова служба. Такі особи характеризуються  значним рівнем психогенної напруги, пов’язаної з недостатньою адаптацією до незвичних і нелегких умов військової служби (Л.А.Кустов, И.И.Бержеленко, 1981; Д.И.Комаренко,  Р.К.Калуженко, 1982). Ці військовослужбовці знаходились на обстеженні та лікуванні в терапевтичному стаціонарі Центрального військового госпіталю МО України (Київ), де вони опинились приблизно через півроку служби, а також амбулаторно були обстежені в Інституті клінічної радіології. В крові визначали базальний рівень інсуліну (“Рио-ИНС-ПГ-125I”, Беларусь), а також у 8 з них проводили інсулінову пробу і розраховували показник інсулінорезистентності, як зазначено вище.  Вивчали захворюваність на соматичну патологію в обстеженій групі та за даними архівованих історій хвороб.

Групою порівняння для УЛНАт були особи, які зазнали впливу тривалого психогенного стресу - 24 учасники бойових дій (УБД) в Афганістані. Це були чоловіки, які виїхали з Афганістану понад 5,4 ± 0,8 років на момент обстеження у 1993-94 рр. (вік 33,3 ± 1,8 років, ІМТ 25,3 ± 0,47 кг/м2) і знаходились на відпочінку у санаторії “Лісова галявина” (Пуща-Водиця, Київ). Вивчали такі самі показники, що і у УЛНАт та проводили аналіз соматичної патології в групі та за даними архівованих історій хвороб.

Групою порівняння для УЛНА з ЦД стала група хворих на ЦД типу 2, які не зазнавали впливу чинників радіоекологічної катастрофи. Вона складалась з 17 осіб (1 жінка, 16 чоловіків), віком 59,1 ± 1,1 років, терміном захворювання 6,8 ± 1,0 роки, ІМТ 26,6 ± 0,75 кг/м2. Ці особи знаходились на лікуванні в діабетологічному відділі (зав. – акад. НАН, АМН України, АМН Росії проф. А.С.Єфімов) Інституту ендокринології та обміну речовин (директор чл.-кор.НАН та АМН України проф. М.Д.Тронько). У них визначали показники антиоксидантного та імунного статусів, рівень фібриногену у крові, вміст 17-ОКС та катехоламінів в добовій сечі за вищенаведеними методами.

Групи здорових осіб (контрольні групи).

32 практично здорових особи, у яких близькі родичи хворіли на ЦД 2-го типу,  і 23 здорові особи без наявності в анамнезі ЦД були обстежені до 1986 року (Н.О. Зуєва  та ін., 1998; Н.О.Зуєва та ін., 2001). Вивчали концентрацію інсуліну (набір "Insik-І", Interntional СІS, Франція) у крові при проведенні перорального глюкозотолерантного тесту. Отримані шляхом розрахунків показники секреції інсуліну порівнювали з такими у УЛНАк з нормальною та підвищеною масою тіла етапу спостереження 1997-98 рр.

46 здорових осіб без контакту з радіоекологічними чинниками в анамнезі. З них у 16 чоловіків було взято кров у 8 міській лікарні у 1998-99 рр. Цю групу було розподілено на 2 підгрупи - К1  та К2,  з нормальною та підвищеною вагою, відповідно.Результати обстежень цієї групи використані в якості контролю до груп УЛНАк1 та УЛНАк2. В підгрупу К1 увійшло 8 осіб, віком 44,8 ± 4,1 років та ІМТ 24,4 ± 0,7 кг/м2. Група К2 складалась з 8 осіб, віком 45,0 ± 2,6 років, ІМТ 30,0 ± 2,4 кг/м2. Вивчали концентрацію інсуліну (набір "RІА-Sах", Німеччина) та глюкози натще. Показники антиоксидантного статусу (методи наведені вище) визначали у 28 осіб (6 жінок, 22 чоловіків), у яких  було взято кров на станції переливання крові у 1992-93 рр.  , у 8 з них – вивчали базальну концентрацію інсуліну (набір “Эколаб”, Россия), у 2 – АКТГ (набір “DSL-10-5100”, США).

56 практично здорових добровольців-чоловіків 22-55 років. З них у 21 вивчали показники базальної концентрації інсуліну та у 13 – АКТГ вище зазначеними наборами, у 45 – імунологічні показники (у 20 – у 1993-94 рр., у 25 – у 1997-98 рр.) та  вміст катехоламінів, 11-,-17-ОКС в добовій сечі (методи наведені вище).

25 практично здорових мешканця Київа – контрольна група для УЛНАк, у яких визначали у крові базальні концентрації АКТГ і кортизолу (набори фірми “Cea-Ire-Sorin”, Франція), інсуліну (набір “Рио-ИНС-ПГ-125I”, Біларусь) (Н.О.Зуєва та ін., 2000).         

Проаналізовано близько 500 архівованих історій хвороб УЛНА на ЧАЕС, які перебували у різних відділеннях інституту клінічної радіології (крім гематологічного та реанімаційного) у 1991-98 рр. і які працювали різний термін в 30-кілометровій зоні, проте початок їх праці був датований 1986-87 рр.  Вивчали захворюваність на соматичну патологію, у тому числі цукровий діабет типу 2. Аналізували також діагнози хворих, що найчастіше поєднуються з цукровим діабетом типу 2, за моментом кореляції (Венцель  Е.С., 1967). 

Динамічне спостереження за концентрацією глюкози у крові проводили у 54 УЛНА – з необтяженим за ЦД типу 2 анамнезом і нормальними показниками глікемії натще. Деякі з них входили в попередні групи, інші були відібрані при аналізі архівованих історій хвороб. Обстеження цих осіб проводили в перші роки після аварії та на етапі 1997-98 рр. В цю групу увійшло 16 жінок, віком 41 - 55 років та 38 чоловіків, віком 41,9 ± 7,5 років, ІМТ 28,0 ± 3,9 кг/м2, дозою опромінення 45,6 ± 37,5 бер (всі вище наведені показники наведені у вигляді М ± SD). У обстежуваних визначали концентрацію глюкози натще, ІМТ та реєстрували діагнози, що були виставлені лікарями різного профілю.

План обстеження хворих включав загальноприйняті клініко-лабораторні, біохімічні, імунологічні, радіоімунні, імуноферментні, біофізичні та статистичні методи. Із загальноклінічних методів дослідження використовували вимірювання частоти скорочень серця (ЧСС), систолічного та діастолічного артеріального тиску, визначення біохімічних показників, (загального холестерину та холестерину у складі β-ліпопротеїдів, глюкози у крові), загальні аналізи крові та сечі, коагулограма. Інформацію про сумарні дози опромінення, що були зареєстровані у обстежених, якщо ці дози були встановлені, за звертанням адміністрації Інституту ендокринології та обміну речовин люб’язно надав відділ дозиметрії НЦРМ (зав.відділом дозиметрії проф. І.А.Ліхтарьов).

Отримані дані фіксувалися нами в індивідуальних картах і проаналізовані за допомогою статистичних методів дослідження. Обробка одержаних результатів проводилась з використанням пакета прикладних програм математичної статистики і включала обчислення критерію Ст’юдента, кореляційний і дисперсійний аналіз.

Результати досліджень та їх обговорення. Обстеження когорти УЛНАк протягом 1988-1998 рр. показало вірогідне підвищення рівня інсуліну з максимумом у 1990 р. як у УЛНАк з підвищеною (УЛНАк2), так і нормальною (УЛНАк1) масою тіла. Вірогідної різниці в базальних рівнях інсуліну між групами УЛНАк з нормальною та підвищеною масою тіла в усі попередні роки не відмічалось. Спостерігався також низький показник інсулінорезистентності у УЛНАк обох груп у 1990 році - 3,3 ± 0,4 та 2,5 ± 0,5 (ум.од.), який свідчить про її наявність, незалежно від ІМТ (в нормі цей показник ≥ 6,0). Рівень С-пептиду у 1990 р. був достовірно підвищеним і у УЛНАк1, і у УЛНАк2 по відношенню до здорових осіб (Р ≤ 0,05) і не різнився між собою. Позитивний кореляційний зв’язок концентрації інсуліна з віком знайдено тількі у УЛНАк2 на етапах спостереження 1988 та 1990 рр., з ІМТ – у 1989, 1991-92 рр., дозою опромінення – у 1988, 91-92 рр. (Р ≤ 0,05). В групах УЛНАк1 знайдено негативний кореляційний зв’язок з віком у 1988-92 рр. та з дозою опромінення у 1991-92 рр. (достовірної різниці між дозовими навантаженнями в підгрупах УЛНАк не було). Щодо зареєстрованих доз опромінення у УЛНА на ЧАЕС, то ставлення до них взагалі залишається досить критичним (А.Ф.Цыб и др., 1995). Слаба кореляційна залежність концентрації інсуліна та віку відмічена в групі здорових осіб.

Через 5-6 років після аварії на ЧАЕС у УЛНАк1 встановлено нормальну базальну концентрацію інсуліну, яка вірогідно не відрізнялась від показників  здорових осіб та групи порівняння (солдатів). У УЛНАк2 базальна концентрація інсуліну була вірогідно вищою, ніж у УЛНАк1 при однаковому вмісті С-пептиду, який не відрізнявся від показників здорових осіб. Концентрація антитіл до інсуліну не відрізнялась від нормальних значень і складала у УЛНАк на ЧАЕС 3,8 ± 0,3 пг/мл, при нормі 4,8 ± 0,7 пг/мл. Нормальний вміст антитіл до інсуліну на тлі нормальних показників концентрації С-пептиду та інсуліну у крові дають підстави вважати, що аутоімунні реакції, спрямовані на зниження активності інсуліну, відсутні. Однак, недивлячись на нормальні базальні рівні С-пептиду та інсуліну у крові,  проведення інсулінової проби у УЛНАк1 показало відсутність гіпоглікемізуючої дії гормону на тлі екзогенної гіперінсулінемії, на відміну від осіб, що перенесли гострий психогенний стрес (солдати). Це свідчить про зниження у УЛНАк1 чутливості тканин до цього гормону. При цьому показник інсулінорезистентності у них був 5,5 ± 0,8 (ум.од.).

Через 11-12 років після аварії порівняння базальної концентрації інсуліну у УЛНАк1 і УЛНАк2 етапу спостереження 1997-98 рр. з рівнем інсуліну натще в групах К1 і К2 (здорові з нормальною та підвищеною масою тіла) звертає увагу, що у УЛНАк1 цей показник (90,0 ± 8,6 пмоль/л) перевищує аналогічний в групі здорових осіб з нормальною  вагою (Р ≤ 0,05). У УЛНАк2 середні значення цього показника (191,2 ± 77,9 пмоль/л) перевищують такі в групі здорових осіб з підвищеною масою тіла. У здорових осіб з нормальною та підвищеною масою тіла концентрація інсуліну натще була, відповідно, 57,4 ± 1,7 та 109,0 ± 8,2 (пмоль/л) (Р ≤ 0,05), проте вірогідної різниці між групами К2, УЛНАк1 і УЛНАк2 немає. Показник інсулінорезистентності в усіх цих групах становив: К1 8,6 ± 0,4; К2 4,7 ± 0,4; УЛНАк1 5,0 ± 0,84; УЛНАк2 4,1 ± 0,8 (ум.од.), щосвідчить про наявність інсулінорезистентності в останніх 3-х групах. При проведенні перорального глюкозо-толерантного тесту спостерігається максимум концентрації інсуліну у УЛНАк2 на 60 хв, а у УЛНАк1 на 30 хв, в той час як у здорових осіб він має бути на 60 хв (А.С.Ефимов, 1978). Звертають також увагу досить високі показники концентрації інсуліну та відсутність вірогідності між показниками вмісту інсуліну у УЛНАк1 і УЛНАк2 на 120 хв (216,6 ± 23,3 та 397,8 ± 173,7, відповідно; Р ≤ 0,05). Гіперінсулінемію на 90 та 120 хв при проведенні перорального глюкозотолерантного тесту вважають показником інсулінорезистентності (І.SuЬа еt аl., 1997). У УЛНАк обох підгруп спостерігається збільшення показника підвищення інсуліну (ППІ) (Р УЛНАк1 ≤ 0,05, Р УЛНАк2 ≤ 0,02), швидкості викиду інсуліну (ШВІ) (Р УЛНАк1 ≤ 0,05, Р УЛНАк2 ≤ 0,02) та площі під кривою концентрації (ППК) інсуліну (Р УЛНАк1 ≤ 0,05, Р УЛНАк2 ≤ 0,02), порівняно з практично здоровими людьми, що були обстежені до 1986 р. При цьому порушення толерантності до глюкози виявлено не було. Отримані результати свидчать про посилення функції β-клітин острівців підшлункової залози у УЛНАк і співставими з результатами обстежень родичів пацієнтів з цукровим діабетом без порушення толерантності до глюкози. Стан останніх розглядають як предіабет (А.С.Ефимов, 1978). Розрахунок ППК концентрації інсуліну при проведенні глюкозотолерантного тесту вказує на вірогідне підвищення цього показника в групах УЛНАк та родичів пацієнтів з ЦД типу 2  порівняно із здоровими людьми. Подібне збільшення ППК знайдено у осіб з встановленою інсулінорезистентністю (A.Volk  et al., 1999). У УЛНАк2 всі індекси вірогідно перевищують такі у родичів осіб з ЦД та УЛНАк з нормальною масою тіла (Р ≤ 0,05). Отримані результати свідчать про посилення функції β-клітин островкового апарату підшлункової залози не тільки у УЛНАк з підвищеною, а й у УЛНАк з нормальною масою тіла і дозволяють  заключити, що у УЛНАк як з нормальним, так і підвищеним ІМТ, має місце порушення чутливості тканин  до інсуліну, більш виражене у останніх.

У УЛНАт через 7-8 років після аварії також знайдена базальна гіперінсулінемія. Вона була вища у УЛНАт, у яких був діагностований ЦД типу 2 в різні роки після аварії (Р ≤ 0,02), порівняно з особами, що зазнали впливу тількі тривалого психогенного стресу (участники бойових дій в Афганістані).  При розподілі групи УЛНАт на дві підгрупи за віком, було показано, що різниці між рівнем інсуліну в молодшій підгрупі (УЛНАтм) та більш старшій підгрупі (УЛНАтс) не виявлено. Не було також вірогідної різниці з показником концентрації інсуліну через 7-8 років після аварії в групі УЛНАк. Аналіз кореляційних зв’язків між базальним рівнем інсуліну у крові, віком, дозою опромінення та ІМТ у УЛНАтс та УЛНАтм показав відсутність таких зв’язків. Показник інсулінорезистентності у УЛНАтм і УЛНАтс становив 4,7 ± 0,4 та 4,7± 0,2 (ум.од.), відповідно, що свідчить про її наявність. Тому в подальшому за деякими іншими показниками ці підгрупи УЛНАт були об’єднані в одну.

Дисперсійний аналіз впливу ІМТ та дози опромінення на концентрацію інсуліну у  УЛНАт на ЧАЕС показав, що вплив організованих факторів (доза опромінення, ІМТ) складав 27,8%, вплив випадкових факторів (невстановлених) складав, відповідно, 72,2%. До того ж вплив організованих факторів невірогідний (Р < 0,95), тобто, немає залежності базальної концентрації інсуліну від ІМТ та дози опромінення у УЛНАт.

Не отримавши відповіді на запитання про зв’язок гіперінсулінемії з ІМТ за допомогою факторного аналізу та критичне ставлення до зареєстрованих доз опромінення для відповіді на запитання про первинність або вторинність гіперінсулінемії по відношенню до ІМТ у УЛНАк був використаний якісний кореляційний аналіз з застосуванням коєфіцієнту сполученності на всіх єтапах спостереження (1988-1998 рр.). Були отримані наступні результати. Залежність перепаду зростання ІМТ від базального рівня інсуліну складав 0,84 (Р ≤ 0,05), що свідчить про первинність гіперінсулінемії. Тобто, спочатку відбувалось підвищення рівня інсуліну, а потім підвищувалась маса тіла у УЛНА. Після зниження концентрації інсуліну через деякий час зменшувалась маса тіла. Коефіцієнт зворотньої залежності - перепад зростання рівня інсуліну від ІМТ складав 0,16, що також свідчить про первинність гіперінсулінемії по відношенню до маси тіла у УЛНА.

При дослідженні рівня інсуліна в крові у дітей був зареєстрований широкий індивідуальний розкид. За даними кореляційного аналізу не знайдено зв’язку концентрації інсуліну з віком, статтю,  рівнями пролактину, глюкагону, тироксину та ІЗЗ крові. Після розподілу дітей на групи за рівнем інсуліну (нормальний, підвищений не більш, ніж вдвічі, підвищений вдвічі і більше), концентрація С-пептида в усіх групах, ІЗЗ та глюкози крові в усіх групах були в нормальних межах.

Аналіз концентрації інсуліну залежно від зони проживання показав, що у дітей 2 та 3 зон його рівень був достовірно вище, ніж у дітей 4 зони, у яких, в свою чергу, рівень гормону вірогідно перевищував (Р ≤ 0,006) значення у дітей 1 групи. ІМТ у дітей усіх груп не виходив за межі нормальних значень, проте у дітей з максимальним рівнем інсуліну спостерігався вищий зріст за сигмальним відхиленням, тобто інсулін у них може виступати в якості зріст стимулюючого фактору.

Розподіл дітей в межах кожної зони проживання за віком від 2 до 10 та від 11 до 15 років показав, що у дітей старшої вікової групи, не залежно від статі та зони проживання, рівень інсуліну знаходився на верхній межі нормальних значень для цієї вікової групи (M.Ranke, 1992).   У дітей молодшою вікової  групи  з ІІ та ІІІ зон  проживання спостерігалось вірогідне підвищення концентрації інсуліну порівняно  з  показниками дітей – мешканців ІV зони (Р ≤ 0,01). У останніх ці показники не перевищували нормальних значень для цієї вікової групи.  Показник інсулінорезистентності у дітей віком до 10 років з ІІ та ІІІ зон, становив 3,6 ± 0,7 та 3,8 ± 0,6 (ум.од.), відповідно, що свідчить про наявність інсулінорезистентності, а у дітей ІV зони середнє значення  показника було в нормі (7,3 ± 1,4  ум.од.).

Таким чином, і у УЛНА на ЧАЕС, незалежно від терміну перебування в 30-кілометровій зоні, і у дітей-мешканців забруднених територій – ІІ та ІІІ зон, віком до 10 років реєструвалась гіперінсулінемія та інсулінорезистентність, за показником інсулінорезистентності. Гіперінсулінемія  у дітей  не була пов'зана зі статтю, віком, контрінсуліновими чинниками і була максимальною у дітей з найвищими показниками зросту. Гіперінсулінемія у дітей залежала від зони їх проживання: в ІІ та ІІІ зонах у дітей до 10 років показник був вірогідно вищий, ніж у дітей ІV зони.

У зв’язку з цим важливим уявляється вивчення факторів, що можуть викликати підвищення рівню інсуліну у крові у зазначених осіб. Нами вивчені базальні концентрації АКТГ, кортизолу та нейромедіаторів у крові у УЛНА, які  зазнали коротких та тривалих впливів радіоекологічного і психогенного чинників. У УЛНАк  відмічалась гіперкортизолемія (750,5 ± 67,1 нмоль/л, Р ≤ 0,02) на тлі нормальної концентрації АКТГ (8,8 ± 3,0 пмоль/л) у крові. В групі УЛНАт через 7-8 років після аварії відбувались аналогічні зміни – нормальний рівень АКТГ (11,0 ± 1,4 пмоль/л) та підвищений вміст глюкокортикоїдів за даними 11-,17-ОКС (Р ≤ 0,02, по відношенню до здорових). Подібні зміни продовжували спостерігатись і через 10-11 років після аварії.

Підвищення секреції контрінсулінових гормонів - АКТГ в перші роки (А.Н.Коваленко, 1998), глюкокортикоїдів, порушення ритму виробітку пролактину в подальші роки, може пояснити появу гіперінсулінемії і/або зниження чутливості до інсуліну у УЛНА на ЧАЕС, що показали інсулінова проба через 5-6 років, пероральний ГТТ через 11-12 років після аварії та низький показник інсулінорезистентності.

Поскількі і ІВ, якого зазнали УЛНА на  ЧАЕС, і ОС, і гіперінсулінемія можуть приводити до структурних змін в мембранах клітин організму з порушенням чутливості до гормонів, у тому числі, до інсуліну, доцільним було вивчення у УЛНА на ЧАЕС структури мембран еритроцитів та лейкоцитів, як прикладів довгоіснуючої та короткоіснуючої мембран. В мембранах з коротким терміном життя (лейкоцитарна) не було знайдено змін параметрів білкової флуоресценції, але відмічалось підвищення мікров’язкості ліпідів мембрани і зменьшення рівня занурення білків в ліпідний матрикс. В мембранах з відносно тривалим терміном життя (еритроцитарна) у УЛНА спостерігались аналогічні лейкоцитарній мембрані ліпід-білкове взаєморозташування, але в ній також відбувались  конформаційні зміни білків. У УЛНА без діабету спостерігався вихід триптофанілів на поверхню білкової глобули та її розпушування, а у УЛНА з вперше виявленим ЦД відмічалось зменьшення об’ємних розмірів білкових молекул та переміщення на їх поверхню тирозилів. В еритроцитарній і лейкоцитарній мембранах УЛНА відмічалось збільшення мікров’язкості. Такі порушення в ліпідному шарі можуть бути пов’язані з вільно-радикальними процесами в мембрані, порушенням обміну ліпідів, аутоімунними реакціями.

Є точка зору, що інсулін тісно пов’язаний з ліпідним обміном і сам може бути атерогенним чинником (Е.И.Красильникова, И.С.Фрейдлин, 1991; R.W.Stout, 1990). За нашими даними підвищення концентраціі інсуліну у УЛНА супроводжується підвищенням рівня загального ХС і ХС β-ЛП у крові, більш виражене при ЦД типу 2. Так, у УЛНАтм (вік 33,3 ± 4,7 років) спостерігаються позитивні кореляційні зв’язки між концентрацією інсуліну, загальним ХС та ХС β-ЛП (r = 0,8 і 0,7, відповідно). У УБД знайдено подібні кореляційні зв'язки (r = 0,55 та 0,61, відповідно). Концентрація  ХС у УЛНАтм перевищує таку у УБД (Р ≤ 0,02).  В той же час немає вірогідної різниці між вмістом ХС β-ЛП в цих двох групах.  Немає також вірогідної різниці між цими показниками у УБД та здорових осіб, що загалом говорить про регуляторну дію інсуліну на обмін ХС  в цих групах (Н.Н.Зайко, 1985).

Досить глибокі зміни в роботі антиоксидантної системи першого рівня  (церулоплазмін/трансферин) були знайдені у УЛНАт на ЧАЕС, які працювали в 30-кілометровій зоні 7-8 років після аварії. Зареєстровано підвищення вмісту церулоплазміну, у крові у всіх обстежених УЛНА, на відміну від осіб, які зазнали тривалого психогенного стресу (Р ≤ 0,02). Вірогідної різниці між показниками у УЛНАт різного віку і УЛНА з ЦД типу 2 знайдено не було. Церулоплазмін має пряму (супероксиддисмутазна) і непряму (окислення Fe2+ та  аскорбината) антиоксидантні функції. Його підвищення підтверджує факт активації вільно-радикальних процесів (О.Н.Атаманенко, 1998; Л.Н.Юхимук, В.И.Клименко, 1998). З іншого боку відмічається зниження рівня трансферину, насиченого залізом, у УЛНАтс (Р ≤ 0,05) та УЛНА з ЦД (Р ≤ 0,02) і підвищення у крові вільного негемового заліза в усіх групах УЛНАт (Р ≤ 0,02). Підвищення вільного заліза є ознакою формування гемохроматозу, який може бути однією з причин розвитку інсулінорезистентності та ЦД типу 2 (J.T.Salonen et al., 1998). 

При вивченні показників внутришньоклітинних антиоксидантних ферментів у УЛНАт звертає увагу вірогідне зниження активності СОД в групі УЛНА з ЦД (Р ≤ 0,05) відносно здорових осіб та каталази в усіх  групах УЛНАт (Р ≤ 0,02) через 7-8 років після аварії, відносно УБД та здорових осіб. Між показниками УБД та здорових осіб достовірної різниці не виявлено. По жодному з показників немає вірогідної різниці між групами більш молодих УЛНАтм та старшої групи – УЛНАтс. Концентрація відновленого глютатіону в усіх групах вірогідно не відрізнялась, хоча середній його рівень в групах УЛНА нижче, ніж в контрольних. Кореляційний аналіз показав, що у УБД існує позитивний зв’язок між інсуліном, ГР і ВГ.  У УЛНАтм і УЛНАтс цей зв’язок втрачається, а у УЛНА з ЦД простежується негативна кореляція з ГП. Це можна пояснити тим, що ГП, виконуючи виключно важливу функцію забезпечення захисту клітини від утворення пероксидів (G.Cohen, 1983), може приймати на себе частково функцію каталази, активність якої у всіх УЛНА знижена. Відсутність кореляційних зв’язків між концентрацією інсуліну та активністю ГР і ВГ по мірі зростання концентрації гормону у УЛНА без ЦД та УЛНА з діабетом може свідчити про негативний внесок зниження активності факторів антиоксидантної системи (АОС) у порушення внутришньоклітинного метаболізму інсуліну ферментами, що залежать від функціонування  глютатіонової системи. Виходячи з вище наведеного  можна говорити про певну залежність концентрації інсуліну крові від функціонування внутришньоклітинної АОС, зокрема – глютатіонової. Тобто, порушення на рівні АОС – головної системи адаптації клітини може здійснювати свій внесок у виникнення гіперінсулінемії і/або порушення інсуліночутливості.

Результати вивчення АОС у УЛНАк через 11-12 років після аварії показали зниження активності її факторів, що свідчить про наявність ОС. Згідно з останніми науковими даними ОС також може бути причиною формування інсулінорезистентності внаслідок ураження різних мембранозалежних функційних одиниць передачі інсулінового сигналу (B.S.Raheja, 1994; A.Ceriello, M.Pirisi, 1996; C.R.Kahn, 1996; I.Wittmann, J.Nagy, 1996; A.Rudich et al., 1997; H.Haller, 1998). Тобто, при наявності ОС може порушуватись як деградація інсуліну  і передача інсулінового сигналу,  так  і функція самого інсулінового рецептору, що сприяє порушенню чутливості до інсуліну, особливо, коли ОС триває роками, як у УЛНА. З іншого боку, оксидативний стрес може бути активатором мутагенезу і/або спадкової схильності (Ю.И.Губский, 2001) до так званих мультифакторних патологій, до яких належить і синдром інсулінорезистентності.

Дезадаптація на системному та клітинному рівнях не могла не відобразитись на показниках неспецифічного імунного захисту. Нами знайдено зниження фагоцитарної активності нейтрофілів, підвищення титру комплементу, його Сз-компоненту (Сз) і реакції ауторозеткоутворення у УЛНА різного віку як з ЦД, так і без такого, що може свідчити про реакції аутоагресії в організмі. З іншого боку, Сз може бути маркером проатерогенного метаболічного дизбалансу, який відповідає інсулінорезистентності (A.Muscari et al., 2000). Нами було показано, що в усіх групах УЛНАт через 7-8 років після аварії концентрації інсуліну, комплементу та Сз підвищені відносно УБД та здорових осіб. В групах УЛНАт знайден вірогідний позитивний кореляційний зв’язок між рівнями інсуліну та Сз, а в УБД – між Сз та ІМТ. Аналогічні результати були отримані в групі УЛНАк через 11-12 років після аварії. Наші дані збігаються з літературними. Так, в роботах (A.Muscari et al., 2000; C.Weyer еt al., 2000; A.Muscari et al., 1998) продемонстрований позитивний зв’язок між базальним рівнем інсуліну у крові та рівнм Сз у сироватці крові. Виявлена пряма стимулююча дія комплементу на секрецію інсуліну, яка зменшувалась після блокування ефекту комплементу (W.Bennet еt al., 2000; V.Mirenda et al., 1997). Такі порушення здійснюють свій негативний внесок і поглиблюють стан дезадаптації.

Порівняння вивчаємих показників в групах осіб, що страждають на ЦД типу 2 з числа УЛНА і тих, що ніколи не зазнавали впливу чинників радіоекологічної катастрофи, показало наявність порушень того ж спрямyвання, що і у УЛНА без дiабету. Відмінними особливостями у УЛНА з ЦД є зниження катехоламінів в сечі, більш низька концентрація фибриногену (на нижній межі норми) у крові, підвищення  метаболітів глюкокортикоїдів в сечі, підвищення Сз і реакції ауторозеткоутворення, більш виражена супресія антиоксидантної системи, нижча частота серцевих скорочень. Такі зміни у УЛНА з діабетом відображають зниження адаптивних можливостей организму порівняно з особами, що страждають на  ЦД з числа неУЛНА, що може поважчувати перебіг та  прискорювати формування хронічних ускладнень ЦД у УЛНА.

Аналіз соматичної патології серед УЛНА показав, що на першому місці знаходяться захворювання серцево-судинної системи. На ЦД типу 2 прийшлося 11%. В популяції Європейських країн поширеність на ЦД  складає 2-4% (М.Д.Тронько та ін., 1996), в популяції США та західноєвропейських країн, за даними інших авторів, цей показник становить 13% серед осіб старше 55 років (M.Harris et al., 1987), а на Україні - 1,5% (Основні показники діяльності…, 1996). Нормалізувати показники поширеності на ЦД серед УЛНА по відношенню до популяції не уявляється можливим,  поскількі в доступній літературі ми не знайшли даних обліку за типом діабету, статтю, віком. Не враховується також радіаційний анамнез.

Аналіз патології, на тлі якої найчастіше виникає вперше виявлений ЦД у УЛНА, показав тісний зв’язок діабету з ангіопатією сітківкі, серцево-судинною патологією та порушеннями в системі коагуляції. Наші дані співпадають з даними інших авторів (О.І.Данілова та ін., 2000). З літературних джерел відомо,  що у хворих на ЦД типу 2 є характерним підвищення вмісту інгібітора активації плазміногену-I (R.Jokl et al., 1994). Відомо також, що інсулін впливає на систему фібринолізу, збільшуючи синтез інгібітора активації плазміногену-І і зменшуючи, таким чином, фібринолітичну активність плазми крові (D.G.Shneider et al., 1992). Нами був вивчений стан системи гемостазу у УЛНАт на ЧАЕС, у яких була виявлена базальна гіперінсулінемія. У обстежених осіб відбувається одночасне підвищення активності тромбоцитарної ланки системи гемостазу з явищами гіпокоагуляції. Звертає увагу більш низький рівень фібриногену (на нижній межі норми) у УЛНАтм та УЛНАтс. У УЛНА з ЦД спостерігається зниження фібринолізу (Р ≤ 0,05), порівняно з іншими УЛНА і більш високий вміст фібриногену. Знайдені відмінності за гематокритом та кількістю тромбоцитів між УЛНАтс та УЛНАтм: у останніх ці показники знижені (Р ≤ 0,05) відносно здорових осіб, що може бути пов’язано з більшою чутливістю молодого організму до опромінення. Можна припустити, що у УЛНА на ЧАЕС, зокрема з ЦД типу 2, в деякій мірі, зміни в системі коагуляції зумовлені підвищенням рівню інсуліну у крові, а отже і підвищенням вмісту інгібітора активатора плазміногену-І.

Будь-яке захворювання – це послідовне включення патогенетичних механізмів системи регуляції організму, спрямованої на підтримку гомеостазу, послідовна зміна процесів адаптації, компенсації та виснаження (Ф.З.Меерсон, 1981). За літературними та нашими даними всі ці стадії спостерігались у УЛНА на ЧАЕС  протягом багатьох років на різних рівнях системної організації (рис.1). В перші післяаварійні роки відбувалась активація САС та ГГАКС з надходженням в кров великої кількості контрінсулінових чинників і логічним підвищенням концентрації інсуліну. В подальшому  відмічалось пригнічення САС і автономний гіперкортицизм. Глюкокортикоїди також є потужними контрінсуліновими чинниками. На внутришньоклітинному рівні в головній системі адаптації клітини – АОС відбувалися подібні за спрямуванням зміни: активація в перші роки після аварії і зниження активності системи в подальші роки на тлі активації процесів ПОЛ (В.А.Барабой, 1993), тобто спостерігались явища ОС. Активні продукти ПОЛ здатні активувати мутагенез (Ю.И.Губский, 2001) і/або реалізувати спадкову схильність до того чи іншого мультифакторного захворювання.  Компенсаторні зміни на мембранному рівні,  в імунній та гормональній системах були спрямовані на підтримку гомеостазу в умовах, що склалися. Так, наприклад, відомо, що трансферин, рівень якого також був підвищеним протягом перших років (О.Н.Атаманенко, 1998; Л.Н.Юхимук, В.И.Клименко, 1998)  і церулоплазмін є “пастками” для вільних радикалів (A.Telci et al., 2000). З іншого боку, ці речовини здатні зв’язувати інсулін у крові (L.Vargas et al., 1998). Тобто, підвищений їх рівень міг протидіяти гіперінсулінемії, а зміни на мембранному рівні протидіяли “гіперактивації” інсулінового сигналу. Проте, поступове зниження рівню трансферину на тлі підвищення концентрації церулоплазміну, що відображає поглиблення ОС (J.Сunningham et al., 1995), явища аутоагресії, не могли не сприяти подальшому порушенню на мембранному та внутришньоклітинному рівнях  з 

вторинною гіперінсулінемією внаслідок можливого формування інсулінорезистентності.

Аналіз наших та літературних даних щодо наявності у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС різних гуморальних контрінсулінових чинників у різні роки після аварії наведений в таблиці 3.

Гіперінсулінемія і/або інсулінорезистентність є патогенетичним механізмом, який лежить в основі гіпертонічної хвороби, ІХС та атеросклеротичного ураження судин (J.Kuusisto et al., 1994; C.Ionescu-Trigoviste et al., 1996; B.Pfeifle, H.Ditshuneit, 1981; G.L.King  et al.,1983; H.V.Vinters, J.A.Berliner, 1987), тобто мультифакторних хвороб, або хвороб зі спадковою схильністю. Радіаційний фактор сам по собі, а також через оксидативний стрес (рис.1) зумовлює сумарну (адитивну дію) кількох або багатьох генних мутацій. Важливо відмітити, що кожна з цих мутацій самостійно не може викликати розвиток хвороби – для їх прояву потрібні додаткові впливи несприятливих факторів зовнішнього середовища, в даному випадку – це вплив радіоекологічного чинника. Кількість генних мутацій визначає спадкову схильність до захворювання або метаболічного дефекту, наприклад такого, як  синдром інсулінорезистентності (K.Sankaranarayanan еt al., 1999). Гіперінсулінемія, яка є його ознакою, стимулює синтез холестерину в фібробластах і мононуклеарах.

Таблиця 3.

Чинники, які були виявлені у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС в різні роки після аварії і які прямо чи  косвенно впливають на збільшення рівня інсуліну у крові.

З часом гіперінсулінемія сприяє інтенсифікації синтезу ліпідів артеріальною стінкою, в той час як за низької концентрації інсуліну відбуваються протилежні зміни. Вазоконстрикторний потенціал інсуліну може реалізуватися і прямо, і через вплив на метаболізм ліпідів. Як вказано у роботі (H.-Y.Wu et al., 1994), інсулін справляє прямий тонізуючий ефект на гладенькі м’язи судин, що в фізіологічних умовах нівелюється виділенням вазодилататорів ендотелієм, зокрема оксиду азоту. За наявності атеросклеротично зміненого ендотелію фізіологічна регуляція тонусу судин буде порушена, і інсулін сприятиме вазоконстрикції, а за рахунок мітогенної дії інсуліну може збільшуватись кількість гладеньком’язевих клітин. Крім того, відомий антінатрійуретичний ефект інсуліну (Text book of diabetes, 1997). У структурі захворюваності УЛНА далеко не останнє місце займає порушення коагуляціїних властивостей крові. Цей стан також може бути пов’язаний з гіперінсулінемією, оскільки інсулін підвищує активність інгібітора активатору плазміногена (J.Mehta et al., 1987).   Гіперінсулінемія та пов’язана з нею інсулінорезистентність знайдена також у дівчаток з полікістозом яєчників та підвищеним рівнем андрогенів (L.Ibanez et al., 1998).  Було знайдено підвищення рівнів інсуліну у дітей обох статей та тестостерону  у дівчаток  з забруднених територій та сімей УЛПА 1986 року  (Ю.Г.Антипкин, Л.П.Арабская, 2001).  Тривалу гіперінсулінемію вважають однією з важливих причин виникнення раку молочної залози у передменопаузальному періоді (R.Kaaks, 1996).

Інсулінорезистентність є патогенетичним механізмом, який лежить також в основі виникнення ЦД  типу 2 (A.Fontbonne, 1994; G.M.Reaven, A.Laws, 1994; M.P.Stern, 1994). Спостереження за рівнем глюкози у 54 УЛНА на ЧАЕС показало виникнення у 14 осіб цієї групи ЦД  типу 2 протягом 11-12 років після аварії. Ще у 13 осіб було виявлене підвищення рівня глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л (6,2 ±0,2), що за сучасною класифікацією ВОЗ (Report of a WHO Consultation, 1999) віднесено до  порушення глікемії натще (ПГН) і ризику виникнення ЦД  типу 2. Виникнення діабету протягом післяаварійного періоду в цій групі наводить на думку, що ІВ може “провокувати”  приховані фактори ризику формування інсулінорезистентності та ЦД типу 2 у осіб з необтяженим за ЦД анамнезом  або може само виступати в якості своєрідного фактору ризику для цього захворювання. Можливо, своєчасні профілактичні засоби лікування можуть покращити або нормалізувати виявлені порушення. Одним з таких засобів є застосування берлітіону (α-ліпоєва кислота). Ця речовина відіграє дуже важливу роль в організмі людини. Відома її роль у нормальному функціонуванні енергетичного обміну (I.Yoshida et al., 1990), антиоксидантної системи – безпосередня інактивація радикалів (T.P.A.Devasagayam et al., 1993; J.Fuchs et al., 1993; V.Burkart et al., 1993; R.M.M.Guido, A.B.Haenen, 1991; Y.J.Suzuki, 1991) та відновленні ендогенних систем захисту від радикалів (L.Packer et al., 1997), в імунній системі (J.Fuchs et al., 1993), в обміні ліпідів (J.Segermann et al., 1991; V.N.Ivanov, 1974), вуглеводів (V.M.Gandhi et al., 1985), інсуліну (знижує гіперінсулінемію та прояви інсулінорезистентності)  (S.Jacob et al., 1996), покращує функціональний стан гепато-біліарної системи, поліпшує білково- та жовчеутворюючу функцію, має жовчогонну властивість (J.Peinado et al., 1989). Отже, α-ліпоєва кислота - радіопротектор, антиоксидант з прямими та непрямими властивостями, речовина, що знижує інсулінорезистентність, сприяє нормалізації ліпідного, енергетичного, вуглеводного обмінів, позитивно впливає на  імунітет навіть при імунодефіциті, викликаному ВІЛ, найкраще з усіх інших відомих препаратів підходить для фармакологічної корекції порушень, викликаних впливом опромінення. Тобто, один цей препарат, маючи багато місць прикладання, може замінити комплекс препаратів для досягнення аналогічних позитивних результатів.

Застосування берлітіону у УЛНА як з ЦД типу 2, так і без такого, протягом 2 місяців в добовій дозі 600 мг привело до нормалізації показників неспецифічного захисту: фагоцитарної активності нейтрофілів, концентрації комплементу, Сз-компоненту комплементу і реакції ауторозеткоутворення, але не вплинуло на показники клітинного і гуморального імунітету. Лікування УЛНА без ЦД берлітіоном у дозі 600 мг на добу протягом 10 днів привело до нормалізації показників СОД і ВГ, до зниження рівня інсуліну у крові у УЛНА як з нормальною, так і підвищеною вагою, а також до послаблення кореляційного зв’язку базальної концентрації інсуліну з Сз-компонентом комплементу, що свідчить про зменьшення проявів інсулінорезистентності.

В цій роботі не стверджується, що всі або більшість потерпілих внаслідок аварії можуть захворіти на ЦД типу 2, проте ми вважаємо, що у УЛНА на ЧАЕС та у дітей, які мешкають на забруднених радіонуклідами територіях, може формуватися порушення чутливості рецепторів до інсуліну, тому з часом їх слід віднести до груп ризику не тількі за ЦД типу 2, але й за серцево-судинною патологією. Крім того, дівчаток з гіперінсулінемією треба віднести також до груп ризику за виникненнням полікістозу яєчників (L.Ibanez et al., 1998) та злоякісних новоутворень молочної залози (R.Kaaks, 1996) в дорослому віці. Своєчасне застосування профілактичних засобів, наприклад, берлітіону, протягом 2 місяців в добовій дозі 600 мг може цей ризик знизити за рахунок зменьшення вмісту інсуліну та підвищення до нього чутливості тканин. Кількість курсів на рік залежатиме від наявності гіперінсуілінемії.

Висновки:

В дисертації представлено теоретичне узагальнення та аналіз клініко-метаболічних, гормональних, імунних та мембранних змін в організмі людей, які зазнали впливу негативних чинників Чорнобильської аварії, у віддалений поставарійний період. Сформульована концепція ймовірних механізмів порушення інсуліночутливості у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС – дорослих (УЛНА) та дітей-мешканців забруднених радіонуклідами територій. Виділені групи ризику по формуванню захворювань та синдромів, в основі яких лежить гіперінсулінемія і/або порушення інсуліночутливості. Розроблена система заходів, спрямованих  на мінімізацію причин, що вкладають внесок у формування порушення інсуліночутливості у потерпілих внаслідок аварії на ЧАЕС – гіперінсулінемію, оксидативний стрес та реакції аутоагресії.

1. Зміни в гормональній, імунній та антиоксидантній системах у УЛНА на ЧАЕС з дозами опромінення 0,2 сГр – 1 Гр у віддалені терміни (7-8 та 12 років) після аварії мали однакове спрямуванння і вони не залежали від строків перебування у 30-кілометровій зоні, доз опромінення та наявності цукрового діабету типу 2 і суттєво відрізнялись від аналогічних показників осіб, які зазнали впливу тількі психогенного стресу.
2. У обстежених УЛНА на ЧАЕС та у  дітей - мешканців забрудненених радіонуклідами територій ІІ та ІІІ зон (середні дози опромінення яких складали 12-24 мЗв), віком до 10 років, виявленa   гіперінсулінемія, яка не залежала від віку, статі та контрінсулінових чинників, була максимальною у дітей з найвищим зростом і нормальним ІМТ. У УЛНА гіперінсулінемія передувала підвищенню ІМТ.
3. Гіперінсулінемія у УЛНА на ЧАЕС супроводжувалась зниженням чутливості до інсуліну, за результатами навантажувальних проб – інсулінової, перорального глюкозо-толерантного тесту та інсулінорезистентністю (за показником інсулінорезистентності), підвищенням у крові контрінсулінових гормонів – глюкокортикоїдів, мала позитивний кореляційний зв’язок з Сз-компонентом комплементу.
4. Підвищення концентрації інсуліну у УЛПА у віддалені поставарійні строки супроводжувалось  підвищенням рівней загального холестерину та холестерину у складі β-ліпопротеїдів у крові незалежно від доз опромінення, що свідчить про підвищення атерогенного потенціалу.
5. У УЛНА на ЧАЕС не залежно від терміну перебування в 30-км зоні та дози опромінення зареєстроване стійке зниження активності каталази і супероксиддісмутази через 7 –12 років та зменшення концентрації відновленого глютатіону через 11-12 років після аварії, що свідчить про наявність тривалого оксидативного стресу.
6. Підвищення рівней церулоплазміну та вільного заліза у крові підтверджує наявність оксидативного стресу в усіх групах  УЛПА. В групах осіб старшого віку та осіб з цукровим діабетом типу 2 спостерігається ще й зниження концентрації трансферину. Зниження концентрації трансферину на тлі підвищення рівня церулоплазміну та вільного заліза у сироватці крові може бути фактором ризику виникнення гемохроматозу, інсулінорезистентності і цукрового діабету типу 2 у УЛНА на ЧАЕС.
7. Оксидативний стрес, гіперінсулінемія та гіперхолестеринемія у УЛНА на ЧАЕС супроводжуються одночасним збільшенням мікров’язкості і зменшенням рівня занурення білків в ліпідний матрикс в мембранах еритроцитів та лейкоцитів. В мембранах еритроцитів у осіб без цукрового діабету реєструється розпушення білків і вихід триптофанілів на їх поверхню, а у УЛНА з цукровим діабетом – зменшення об’ємних розмірів білкових глобул з виходом  тирозилів на їх поверхню. Стійкі зміни в мембранах - фактор ризику порушення гормон-рецепторної взаємодії, у тому числі – інсулін-рецепторної.
8. Аналіз соматичної патології у УЛНА показав поєднаність впершевиявленого цукрового діабету типу 2 з серцево-судинною патологією, порушеннями в системі зсідання крові, ангіопатією сітківки.
9. У УЛНА з цукровим діабетом і без діабету спостерігаються гормональні, метаболічні та імунні порушення однакової спрямованості: підвищення вмісту глюкокортикоїдів та зниження вмісту катехоламінів в добовій сечі, більш низький рівень фібриногену у крові, підвишення титру комплементу та його Сз-компоненту. У хворих на цукровий діабет типу 2, які не зазнавали впливу чинників радіоекологічної катастрофи,  ці порушення мають інше спрямування: нормальний вміст глюкокортикоїдів, катехоламінів, зниження титру комплементу, Сз-компоненту комплементу, підвищення концентраціі фібриногену у крові. Зміни у УЛНА дозволяють вважати, що адаптивні і компенсаторні можливості їх організму знижені.
10. УЛНА на ЧАЕС 1986- початку 1987 років, а також дітей-мешканців  забрудненних  радіонуклідами районів, слід віднести до осіб, в яких є ризик формування інсулінорезистентності, а отже з часом є ризик виникнення серцево-судинної патології, цукрового діабету типу 2, а у дівчаток – полікістозу яєчників та злоякісних новоутворень молочної залози в дорослому віці.
11. До системи заходів, спрямованих на мінімізацію віддалених наслідків тривалої гіперінсулінемії, слід віднести визначення концентрації інсуліну у крові, проведення тесту толерантності до глюкози у УЛНА 1986-87 рр. та осіб, які мешкають в ІІ та ІІІ забруднених радіонуклідами зонах з 1986 року.  При наявності гіперінсулінемії у дорослих і дітей слід сформувати групи ризику за виникненням серцево-судинної патології, цукрового діабету типу 2, а у дівчаток ще й полікістозу яєчників та злоякісних новоутворень молочної залози в дорослому віці.
12. На основі патогенетично обгрунтованих механізмів розвитку  гіперінсулінемії та захворювань ним обумовлених, для пом’якшення  їх перебігу слід призначати препарати α-ліпоєвої кислоти (берлітіон) в дозі 600 мг на добу протягом 2-х місяців. Терапія берлітіоном протягом 10 днів приводить до зменьшення проявів оксидативного стресу, зниженню концентрації інсуліну у крові та втраті позитивного зв’язку з Сз-компонентом комплементу, що свідчить про покращення інсуліночутливості. Через 2 місяці лікування нормалізуються рівні комплементу, його Сз-компоненту, реакції ауторозеткоутворення, що свідчить про  зменьшення проявів аутоагресії.

Практичні рекомендації

1. Рекомендується у УЛНА та дітей-мешканців забруднених радіонуклідами територій ІІ та ІІІ зон  визначати у крові базальні рівні інсуліну та глюкози.
2. В разі підвищення рівня інсуліну у крові на тлі нормоглікемії у УЛНА, їх слід віднести до груп ризику виникнення серцево-судинної патології, ожиріння, цукрового діабету типу 2, або метаболічного синдрому.
3. Рекомендується всім УЛНА раз на рік проводити пероральний тест толерантності до глюкози для своєчасного виявлення цукрового діабету типу 2 і застосування профілактичних та лікувальних заходів.
4. При підвищенні рівня інсуліну у крові у дітей-мешканців забруднених територій на тлі нормоглікемії рекомендується віднести цих дітей до груп ризику виникнення серцево-судинної патології, ожиріння, цукрового діабету типу 2 в дорослому віці, а дівчаток з гіперінсулінемією слід також ще віднести до груп ризику виникнення полікістозу яєчників та злоякісних новоутворень молочної залози в зрілому віці.
5. Особам з виявленою гіперінсулінемією рекомендується призначати препарати альфа-ліпоєвої кислоти в дозі 600 мг на добу протягом 2-х місяців для усунення гіперінсулінемії і підвищення чутливості тканин до інсуліну.