|
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАУКОВИЙ ЦЕНТР РАДІАЦІЙНОЇ МЕДИЦИНИ
БІЛИЙ Давид Олександрович
УДК: 616-001.28/29:612.014.481/482
ВІДДАЛЕНІ МЕДИЧНІ НАСЛІДКИ В ОСІБ, ЯКІ ПЕРЕНЕСЛИ ГОСТРУ ПРОМЕНЕВУ ХВОРОБУ В РЕЗУЛЬТАТІ АВАРІЇ НА ЧОРНОБИЛЬСЬКІЙ АЕС
03.00.01 – радіобіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2005
Дисертація є рукописом
Робота виконана в Інституті клінічної радіології Наукового центру радіаційної медицини АМН України, м. Київ
Наукові консультанти: доктор медичних наук, професор,
член-кореспондент АМН України,
Бебешко Володимир Григорович,
Науковий центр радіаційної медицини АМН України,
генеральний директор
доктор медичних наук,
Коваленко Олександр Миколайович,
Інститут клінічної радіології
Наукового центру радіаційної медицини АМН України,
керівник відділу радіоіндукованої загальної та ендокринної патології
Офіційні опоненти: доктор медичних наук,
Талько Вікторія Василівна,
Інститут експериментальної радіології
Наукового центру радіаційної медицини АМН України,
в.о. директора
доктор медичних наук, професор,
Мечев Дмитро Сергійович,
Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України,
завідувач кафедрою радіології
доктор медичних наук, професор,
Третяк Наталія Миколаївна,
Інститут гематології та трансфузіології АМН України,
завідуюча відділенням захворювань системи крові
Провідна установа: Українська військово-медична академія МО України
Захист дисертації відбудеться "10" травня 2005 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.562.01 при Науковому центрі радіаційної медицини АМН України за адресою: 03115, м. Київ, пр-кт Перемоги 119/121.
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Наукового центру радіаційної медицини АМН України за адресою: 04050, м. Київ, вул. Мельникова, 53.
Автореферат розісланий "08" квітня 2005 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат біологічних наук Ляшенко Л. О.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. За кількістю постраждалих в результаті Чорнобильської катастрофи Україна посідає перше місце серед колишніх республік Радянського Союзу. Тільки в ліквідації наслідків аварії на Чорнобильській АЕС (ЧАЕС) взяло участь 240800 осіб (Бебешко В.Г., 2003). З цього числа 106 чоловік перенесли гостру променеву хворобу (ГПХ) різного ступеня тяжкості, а 28 пацієнтів померли в гострому періоді променевої хвороби. Після атомного бомбардування японських міст Хіросіми і Нагасакі жодна радіаційна аварія у світі не приводила до такої кількості жертв, у тому числі тих, у яких розвилася ГПХ (Goans R.E. et al., 1997; Mould R.F., 2000; Turai I. et al., 2004).
Особи, які перенесли ГПХ внаслідок аварії на ЧАЕС, являють собою унікальну когорту для вивчення медичних наслідків радіаційного впливу. По-перше, всі вони зазнали загального відносно рівномірного опромінення в результаті впливу гвипромінювання; по-друге, оскільки переважна більшість постраждалих була госпіталізована в перші дві доби після аварії, то внутрішнє опромінення за рахунок інгаляційного компонента не внесло істотного внеску в клінічну картину ГПХ (Гусев И.А. та співавт., 1990); по третє, майже половина пацієнтів з ГПХ одержала променеві опіки різного ступеню тяжкості в результаті аплікації на шкіру в і вгвипромінюючих радіонуклідів; по-четверте, групи хворих, розподілених за ступенем тяжкості ГПХ, були репрезентативні з погляду статистики за обставинами своєї чисельності; по п'яте, реконвалесценти ГПХ тільки з 1986 року стали в СРСР доступні для відкритого дослідження і порівняння отриманих результатів з даними вчених з інших країн, оскільки раніше на всіх матеріалах, що стосуються цих пацієнтів стояв гриф "для службового користування".
До Чорнобильської аварії спостереження за опроміненими не носило характеру постійного моніторингу стану їхнього здоров'я, а здійснювалося з деякою тимчасовою періодичністю, при цьому частіше за інших обстежували пацієнтів, які входять до груп ризику за віком (наприклад, діти), за умовами опромінення (наприклад, внутрішньоутробно) або за професійною належністю (працівники атомної галузі). Пріоритетним напрямком було вивчення стохастичних наслідків опромінення, таких як лейкемії, раки, спадкоємні аномалії (Гуськова А.К., Байсоголов Г. Д., 1971; Косенко М.М., 1996; Булдаков Л.А. та співавт., 1990; Москалев Ю.И., 1991; Shalaginov S.A., 1996; Бебешко В.Г. та співавт., 1999; Окладникова Н.Д. та співавт., 2001). Науковий інтерес до станів, що розвиваються після радіаційного впливу, а саме неонкологічним захворюванням внутрішніх органів і систем, змінам периферичної крові, так само як і до інших, крім променевої катаракти, патологічним станам органу зору, проявлявся в меншій мірі. У той же час кровотворна тканина, шлунково-кишковий тракт (ШКТ), кришталик і судини вважаються радіочутливими структурами в організмі дорослої людини, оскільки містять клітини з високим мітотичним індексом (Cronkite E. et al., 1985; 1986; Ярмоненко С.П., 1988; Reinhold H.S. et al., 1990; Москалев Ю.И., 1991; Груздев Г.П., Чистопольский А.С., 1992; Lang S. et al., 1995; Charles M.W., 1999). Пошкодження цих тканин спостерігається вже при ГПХ 1 ступеню тяжкості, а зі збільшенням дози опромінення приєднується ще один фактор, що ушкоджує, – інтоксикація за рахунок загибелі клітин та інфекційної токсемії. Її вплив на міокард і печінку призводить до характерних порушень їх функції.
Після гострого радіаційного впливу відновлення може йти шляхом або регенерації із заміщенням ушкоджених клітин тканини клітинами того ж типу зі збереженням функції органа, або репарації, коли ушкоджені клітини заміщаються фіброзною тканиною і розвивається функціональна недостатність органа або системи (Bushberg J.T. et al., 1994). Для хворих ГПХ найбільш характерний останній варіант відновлення. Він створює патофізіологічні передумови для розвитку у віддаленому періоді різних патологічних станів органів і систем, що зазнали прямого і непрямого радіаційного ушкодження. Дана обставина обумовлює актуальність динамічного вивчення стану здоров'я реконвалесцентів ГПХ протягом тривалого періоду. Результати таких досліджень дозволять не тільки визначити характер патологічних зрушень, що розвиваються, і дати їм кількісну оцінку, але і оцінити їхню залежність від радіаційного фактору, що може виражатися або у вигляді дози опромінення, або ступенем тяжкості перенесеної ГПХ.
Зв'язок роботи з науковими програмами і темами. Робота виконана в рамках науково-дослідних програм Наукового центру радіаційної медицини (НЦРМ) АМН України і міжнародних науково-дослідних проектів: 1) "Разработать систему поэтапной реабилитации лиц, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС в дозе, превышающей 0,25 Гр". № держреєстрації 1514832 (1987-1990 рр.); 2) "Вивчити особливості перебігу і виділити основні клінічні синдроми у осіб, що перенесли гостру променеву хворобу та зазнали радіаційного впливу в дозах, більших за 0,5 Гр". № держреєстрації VА 01002712 Р (1991-1992 рр.); 3) "Наукове забезпечення тривалого проспективного вивчення стану найважливіших органів i систем у осіб, що перенесли гостру променеву хворобу або зазнали радiацiйного впливу в дозах більших за 0,5 Гр. Розробка заходів, спрямованих на запобігання віддалених наслідків аварії на ЧАЕС". № держреєстрації 019317040784 (1993-1995 рр.); 4) "Розробка системи заходів щодо профілактики та лікування осіб, які постраждали внаслідок аварії". Підтема: "Проспективне систематичне спостереження за станом здоров'я осіб, які перенесли гостру променеву хворобу або зазнали дії іонізуючого випромінювання в дозах, більших за 0,5 Гр, внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС". № держреєстрації 0196U010101 (1996-1998 рр.); 5) "Визначення закономірностей та особливостей перебігу віддалених наслідків радіаційної патології у реконвалесцентів ГПХ та осіб з поглинутими дозами опромінення понад 0,5 Гр з метою удосконалення заходів щодо зменшення ризику розвитку нестохастичних і стохастичних захворювань". № держреєстрації 0199U03595 (1999-2001 рр.); 6) "Вивчення закономірностей виникнення, механізмів розвитку та особливостей перебігу найбільш розповсюджених захворювань у постраждалих, що віднесені до критичних груп. Розробка системи лікувально-реабілітаційних заходів, первинної та вторинної профілактики патологічних станів". Підтема: "Впровадження методів обстеження, діагностики та лікування осіб, які постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи". Підтема: "Впровадження міжнародного медичного опитувача осіб, які постраждали в радіаційних інцидентах, в клініку НЦРМ АМН України". № держреєстрації 01011U006644 (2001 р.); 7) "Діагностика і лікування хворих з гострою променевою хворобою" (Joint study project No 3 "Diagnosis and treatment of patients with acute radiation syndrome") (1991-1995 рр.); 8) "Постраждалі в результаті радіаційної аварії: оцінка впливу наслідків на здоров'я" (INCO-Copernicus project "Radiation over-exposed accident victims: evaluation of health consequences") (1998-1999 рр.).
Ціль дослідження: на основі створення комп'ютерної бази даних (БД) постраждалих у зв'язку з аварією на Чорнобильській АЕС охарактеризувати віддалені клінічні наслідки за 15-річній період після опромінення в осіб, які перенесли ГПХ, визначити роль іонізуючого випромінювання (ІВ) у формуванні патологічних станів кровотворної, травної і серцево-судинної систем організму, органа зору, шкіри і дати прогноз розвитку окремих видів патології.
Завдання дослідження:
1. Створити структуру комп'ютерної БД, що відповідає міжнародним вимогам, пропонованим до змісту та обсягу інформації про стан здоров'я постраждалих у віддаленому періоді після опромінення; розробити адекватні форми паперових носіїв інформації для введення в БД результатів систематичного клінічного обстеження осіб, які перенесли ГПХ, і групи порівняння з числа учасників ліквідації наслідків аварії (УЛНА) з дозовими навантаженнями, що не викликають розвитку кістковомозкового синдрому (КМС).
2. Вивчити показники периферичної крові в динаміці гострого періоду після опромінення в осіб з КМС різного ступеня тяжкості і пацієнтів з числа УЛНА з дозовими навантаженнями, що не викликали розвиток ГПХ; на додаток до відомих закономірностей змін показників крові, визначити нові інформативні гематологічні критерії ступеню тяжкості гострого КМС.
3. Оцінити на основі сформованої БД зміни показників периферичної крові за 15-річний період спостереження після опромінення і охарактеризувати основні гематологічні синдроми у реконвалесцентів ГПХ і пацієнтів з дозами, що не викликали розвиток КМС.
4. Вивчити в динаміці стан периферичної крові у пацієнтів з реалізованою онкогематологічною патологією та оцінити роль ІВ в її розвитку.
5. Вивчити за матеріалами комп'ютерної БД за 15-річній період частоту і особливості формування патологічних станів серцево-судинної, травної систем, органа зору та оцінити їхню залежність від тяжкості радіаційного впливу і традиційних факторів ризику.
6. Охарактеризувати динаміку змін шкіри у пацієнтів, що отримали променеві опіки, визначити основні особливості прояву радіаційних дерматозів у віддаленому періоді та їх взаємозв'язок з ІВ.
7. Оцінити взаємозв'язок злоякісних захворювань кровотворної системи і солідних пухлин, які виникли в обстежених осіб у віддаленому періоді після опромінення, з впливом ІВ.
8. На основі дискримінантного аналізу визначити в обстежених осіб імовірності розвитку онкогематологічної і деяких видів соматичної патології в строки понад 15 років після опромінення.
Об'єкт дослідження – патологічні стани периферичної крові в умовах гострого опромінення людини та у періоді віддалених наслідків; захворювання серцево-судинної і травної систем, органа зору і шкіри у віддаленому періоді після опромінення.
Предмет дослідження – вплив ІВ на розвиток патологічних станів у реконвалесцентів ГПХ у віддаленому періоді після опромінення.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено, що по реакції клітин мієлоїдного і мегакаріоцитарного ланок кровотворення на радіаційний вплив у дозах, що викликають ГПХ 1-3 ступеня тяжкості, опромінених можна розподілити на "гранулоцитарні" і "тромбоцитарні" групи (кластери), що характеризуються певними значеннями мінімальних рівнів цих елементів крові і часом розвитку максимально вираженої гранулоцитопенії і тромбоцитопенії в період розпалу ГПХ. Динаміка гранулоцитів і тромбоцитів з першої доби після опромінення і до настання часу їхньої максимальної елімінації з периферичної крові математично описується сімейством рівнянь квадратичної залежності, що мають вид Y = b0 + b1 Ч x + b2 Ч x2, де Y – вміст гранулоцитів або тромбоцитів, b0, b1 і b2 коефіцієнти, а х – доба після опромінення.
Вперше встановлено, що у віддаленому періоді після опромінення частота таких гематологічних синдромів, як гранулоцитопенія, лімфоцитопенія, тромбоцитопенія та еритроцитопенія, має позитивну і достовірну кореляцію зі ступенем тяжкості радіаційного впливу, і була найменшою у хворих, які не перенесли ГПХ (дози опромінення від 0,1 до 1 Гр), та найбільшою – у реконвалесцентів ГПХ 3 ступеня тяжкості (дози опромінення до 7,1 Гр).
Вперше виявлена особливість реакції мієлоїдної і лімфоїдної ланок гемопоезу у віддаленому періоді після радіаційного впливу в дозах до 7,1 Гр, яка полягає в тому, що в переважної більшості опромінених (4/5) спостерігався розвиток станів, зв'язаних або з дефіцитом гранулоцитів і лімфоцитів у периферійній крові, або з їхнім надлишковим вмістом (нейтрофільоз і лімфоцитоз). В однієї п'ятої осіб гранулоцитопенія переходила в нейтрофільоз, а лімфоцитопенія – в лімфоцитоз.
Вперше показано, що в післяаварійний період у всіх пацієнтів, незалежно від дози опромінення, наявності або відсутності ГПХ, збільшувалася частота гіпертонічної хвороби (ГХ) і ішемічної хвороби серця (ІХС): перша частіше розвивалася в осіб молодого і зрілого віку (20-44 років), друга – у пацієнтів середнього і літнього віку (старше 45 років). Частота ГХ достовірно корелювала з надлишковою масою тіла (НМТ), а ІХС – з комплексом традиційних факторів ризику, представлених артеріальною гіпертензією (АГ), гіпертригліцерідемією і НМТ.
Виявлено високу частоту хронічних неспецифічних запальних захворювань ШКТ і жовчного міхура, котра через 15 років після опромінення наближалася до 100%. Ерозивно-виразкові процеси в слизовій оболонці ШКТ виявлені в однієї третини реконвалесцентів ГПХ, хоча зазначені патологічні стани не залежали від поглинутої дози опромінення і ступеня тяжкості ГПХ.
Виявлено, що променева та інволюційна (пресенільна і сенільна) катаракти в 2/3 випадків розвивалися в осіб молодого і зрілого віку. Променева катаракта залежала від поглинутої дози опромінення і ступеня тяжкості перенесеної ГПХ. Частота інволюційних катаракт не залежала від впливу ІВ. Найкоротшим латентний період променевих катаракт був у хворого, якій переніс ГПХ 3 ступеня тяжкості, і становив 1,68 року, а самим довгим, 14,6 років, – у реконвалесцента ГПХ 1 ступеня тяжкості.
Виявлено відсутність статистичної залежності патології очного дна від впливу ІВ. Поява ретинопатій була обумовлена розвитком серцево-судинної патології. Частота дистонічної ангіопатії сітківки достовірно корелювала із нейроциркуляторною дистонією (НЦД), а гіпертонічної і склеротичної ретинопатії – з ГХ.
Вперше встановлено, що у віддаленому періоді виразність змін шкіри на місцях променевого опіку визначалася як тяжкістю гострого місцевого ураження, так і ступенем тяжкості ГПХ. Частота кожного виду пізніх уражень шкіри (атрофії, порушення пігментації, телеангіектазії, кератоз і виразки) і число поєднаних змін шкіри збільшувалася із зростанням ступеню тяжкості опіку.
Вперше показано, що онкогематологічна патологія у вигляді мієлодиспластичного синдрому (МДС) і гострої лейкемії, мала достовірну прямо пропорційну залежність від ступеню тяжкості ГПХ, а солідні раки не залежали від поглинутої дози опромінення або ступеня тяжкості радіаційного впливу.
Вперше на основі дискримінантного аналізу надано прогноз розвитку онкогематологічних захворювань в опромінених осіб. Показано, що значення дискримінантної функції d = 0,49 Ч x1 + 1,04 Ч x2 –
–1,17 Ч x3 + 0,93 Ч x4 + 0,26 Ч x5 – 0,20 Ч x6 – 0,57 Ч x7 – 0,31, де x1 – ступінь радіаційного впливу, x2 – гранулоцитопенія, x3 – лімфоцитопенія, x4 – тромбоцитопенія, x5 – еритроцитопенія, x6 – нейтрофільоз, x7 – лімфоцитоз (змінна величина х1 приймає значення 0 для осіб, які не перенесли ГПХ, 1 для ГПХ 1 ступеня тяжкості, 2 для ГПХ 2 ступеня тяжкості і 3 для ГПХ 3 ступеня тяжкості, а х2-7 – 0 при відсутності синдрому і 1 – при його наявності) перебувають у діапазоні від -2,053 до 0,991, то імовірність розвитку цієї патології низька (р< 0,5), а від 1,108 до 3,392 – висока (р> 0,5).
Вперше запропоновано визначати прогноз розвитку у пацієнтів ГХ та ІХС після опромінення за значеннями дискримінантних функцій, які мали вигляд d= –0,14 Ч x1 + 0,04 Ч x2 + 0,72 Ч x3 – 0,55 Ч x4 + 0,29 Ч x5 + 1,85 Ч x6 – 0,39 Ч x7 – 2,68 (для ГХ) і d= –0,16 Ч x1 + 0,13 Ч x2 + 0,8 Ч x3 – 0,54 Ч x4 – 0,15 Ч x5 + 0,49 Ч x6 – 0,31 Ч x7 – 0,28 Ч x8 – 4,54 (для ІХС), де x1 – ступінь радіаційного впливу, x2 – вік на момент опромінення, x3 – стать, x4 – артеріосклероз, x5 – гіперхолестеринемія, x6 – НМТ, x7 – тютюнопаління (ТП), x8 – АГ (змінна величина х1 приймає значення 0 для осіб, які не перенесли ГПХ, 1 для ГПХ 1 ступеня тяжкості, 2 для ГПХ 2 ступеня тяжкості і 3 для ГПХ 3 ступеня тяжкості, х2 – вік у роках, х3 – 0 для жінок і 1 для чоловіків, х48 – 0 при відсутності синдрому або ознаки і 1 – при його наявності). Значення дискримінантної функції для ГХ у межах від -2,27 до -0,24 і для ГХС від -2,11 до 0,53 свідчили про низьку імовірність розвитку цих захворювань (p<0,5), а в межах, відповідно, від -0,15 до 2,24 і від 0,57 до 5,45 – про високу імовірність (p>0,5).
Запропоновано концепцію наслідків впливу ІВ на людину, які проявляються у віддаленому періоді після опромінення. Вона полягає в тому, що відносно рівномірне гопромінення в діапазоні доз від 0,1 до 7,1 Гр, як самостійний фактор впливу, так і у поєднанні з місцевим радіаційним вгопроміненням, у віддаленому періоді після опромінення призводить до розвитку (а) детерміністських ефектів, до яких належать зміни шкіри після променевих опіків, (б) стохастичних наслідків у вигляді злоякісних захворювань крові і солідних раків, а також променевих катаракт, що мають більше ознак імовірнісного ефекту, ніж детерміністського, (в) ефектів відновлення, що не завершилися, – гематологічних синдромів, що супроводжуються дефіцитом вмісту формених елементів у периферичній крові, тривалість яких детермінована ступенем тяжкості ГПХ. Загальне відносно рівномірне опромінення в дозах від 0,1 до 7,1 Гр самостійно не впливає на розвиток соматичних захворювань людини.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблена і видана англійською мовою міжнародна анкета-опитувач "Questionnaire for clinical, laboratory and functional follow-up for accidentally radiation over-exposed persons" (Анкета-опитувач для клінічного, лабораторного і функціонального моніторингу за переопроміненими особами); в українському і російському варіантах вона впроваджена в практику клініки НЦРМ АМН України. Анкета-опитувач є уніфікованою формою (паперовим носієм) для введення інформації про стан здоров'я індивідуума після опромінення.
На основі анкети-опитувача розроблена і створена в програмі Access комп'ютерна БД з оригінальним структурним та інформаційним полем. На сьогоднішній день БД містить відомості про гострий період опромінення 203 пацієнтів з діагнозом ГПХ і 30 постраждалих з поглинутими дозами від 0,3 до 1,4 Гр, а також інформацію з 2085 історій хвороб пацієнтів у періоді віддалених наслідків після опромінення.
Розроблено критерії для оцінки ступеня тяжкості ГПХ, що базуються на показнику часу (доба) після опромінення, коли вміст гранулоцитів знижується до 2, 1 і 0,5 Г/л і своїх мінімальних значень, а вміст тромбоцитів – до 100, 50, 30 Г/л і своїх мінімальних значень.
Для прогнозу глибини гранулоцитопенії і тромбоцитопенії в гострому періоді променевої хвороби запропоновано сімейство рівнянь квадратичної залежності, що мають вигляд Y= b0 + b1 Ч x + b2 Ч x2 (де Y – значення гранулоцитів або тромбоцитів, х – доба після опромінення, а b0, b1, b2 – константи), які дозволяють розрахувати вміст гранулоцитів і тромбоцитів периферичної крові в латентному періоді та у періоді розпалу ГПХ. Ці рівняння також можуть бути використані для відтворення картини периферичної крові по окремих аналізах при проведенні експертизи наявності ГПХ.
Виявлено основні захворювання серцево-судинної і травної систем, які розвивалися у потерпілих в віддаленому періоді після опромінення. Це НЦД, ГХ, ІХС, хронічний гастрит (ХГ), гастродуоденіт (ХГД), холецистит (ХХ), гепатит (ХГП) і виразкова хвороба (ВХ). Визначено їхню частоту, динаміку і традиційні фактори ризику, профілактика яких загальновідома.
Показано, що у хворих з променевими опіками 3 ступеня тяжкості хронічні трофічні виразки, які спостерігалися у віддаленому періоді, є результатом гострих променевих виразок, що не загоїлись. Їхні часті загострення та ускладнення, обумовлені бактеріальною інфекцією, що приєдналася, резистентність виразок до медикаментозної терапії вказує на необхідність застосування хірургічного втручання відразу після гострого променевого опіку – трансплантації шкірно-тканинного клаптя.
На основі проведеного дискримінантного аналізу сформовані групи ризику розвитку онкогематологічної патології, а також таких захворювань серцево-судинної системи, як ГХ і ІХС. Для кожного з пацієнтів обчислені величини імовірності прогнозованого розвитку хвороб.
Особистий внесок здобувача. Автор обґрунтував актуальність досліджень по темі дисертаційної роботи, сформулював їхню мету і завдання, сформував групи пацієнтів, розробив план щорічних досліджень. Дисертантом самостійно проведені клінічні дослідження стану травної і серцево-судинної систем, включаючи велоергометрію, збір радіаційного анамнезу, дослідження шкірних уражень та їх фотодокументування. Серологічні дослідження проводилися разом з працівниками відділу клінічної імунології НЦРМ (зав. – д. м. н. Д.А. Базика), а дослідження органа зору – з лікарями-офтальмологами НЦРМ Ф.Ф. Давиденко і В.М. Гайдаєм.
Автор самостійно здійснив статистичний аналіз отриманих результатів, розробив структуру БД, створив паперові носії інформації для введення результатів досліджень у БД. Автор самостійно написав всі розділи дисертації і сформулював висновки, розробив ілюстрації, заповнив таблиці і додатки.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися та обговорювалися на практичних конференціях Інституту клінічної радіології НЦРМ АМН України (1988-2001 рр.), а також на наступних наукових форумах: Республіканській науковій конференції "Медицинские проблемы радиационной защиты" (Київ, 1987 р.), науковій конференції "Медицинские аспекты аварии на Чернобыльской атомной электростанции" (Київ, 1988 р.), Республіканській науково-практичній конференції "Итоги оценки медицинских последствий аварии на Чернобыльской АЭС" (Київ, 1991 р.), науковій конференції "Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях" (Санкт-Петербург, РФ, 1992 р.), Українській науково-практичній конференції "Актуальні проблеми ліквідації медичних наслідків аварії на Чорнобильській АЕС" (Київ, 1992 р.), конференції "Прикладные и теоретические аспекты радиационной медицины: состояние и прогноз" (Київ, 1992 р.), конференції по проекту JSPЗ (Париж, Франція, 1993 р.), радіобіологічному з'їзді (Київ, 1993 р.), конференції в рамках 5го координаційного засідання з питань медичної готовності і допомоги при радіаційних аваріях (REMPAN) (Париж, Франція, 1994 р.), симпозіумі, присвяченому 150-річчю кафедри факультетської терапії УГМУ "Актуальные вопросы внутренней медицины, медицинской этики и образования" (Київ, 1994 р.), 6му міжнародному конгресі Всесвітньої федерації ядерної медицини і біології (Сідней, Австралія, 1994 р.), міжнародній конференції "Assessment of radiation effects by molecular and cellular approaches" (Шлосс Рейзенбург, Німеччина, 1994 р.), Українському конгресі радіологів (УКР'95) (Київ, 1995 р.), 10му міжнародному конгресі "Radiation Research 1985-1995" (Вюрсбург, Німеччина, 1995 р.), 20му міжнародному симпозіумі Уранового Інституту (Лондон, Великобританія, 1995 р.), підсумковій конференції по проекту JSPЗ (Санта-Маргарита, Італія, 1996 р.), 1й міжнародній конференції "The radiological consequences of the Chernobyl Accident" (Мінськ, Білорусь, 1996 р.), міжнародній конференції "Radiation and health" (Бєер-Шева, Ізраїль, 1996 р.), міжнародній конференції "One decade after Chernobyl: summing up the consequences of the accident" (Відень, Австрія, 1996 р.), міжнародному симпозіумі "In commemoration of the 50th year of the atomic bombing" (Хіросіма, Японія, 1996 р.), міжнародній конференції "Low doses of ionizing radiation: biological effects and regulatory control" (Севілья, Іспанія, 1997 р.), науково-практичній конференції "Наука. Чорнобиль96" (Київ, 1997 р.), симпозіумі, якій організований NATO, по сучасних дослідженнях "Ocular radiation risk assessment in populations exposed to environmental radiation contamination" (Київ, 1997 р.), 2й міжнародній конференції "Віддалені медичні наслідки Чорнобильської катастрофи" (Київ, 1998 р.), 1й міжнародній конференції в рамках Інко-Копернікус проекту "Diagnosis and treatment of radiation injury" (Роттердам, Голландія, 1998 р.), 4й щорічній конференції міжнародного Чорнобильського центра "Наукові, технічні та соціальні аспекти закриття Чорнобильської АЕС" (Славутич, 2000 р.), 8му конгресі Всесвітньої федерації українських лікарських суспільств (Львів, 2000 р.), 3му національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000 р.), науково-практичній конференції "Проблеми гепатобіліарної патології в осіб, які постраждали внаслідок аварії на ЧАЕС" (Київ, 2000 р.), міжнародній конференції фахівців "Влияние многонациональных миссий ВС НАТО на организацию здравоохранения" (Київ, 2000 р.), міжнародному симпозіумі "Protracted, intermittent or chronic irradiation: biological effects and mechanisms of tolerance" (Шлосс Рейзенбург, Німеччина, 2001 р.), 3й міжнародній конференції "Медицинские последствия Чернобыльской катастрофы: итоги 15летних исследований" (Київ, 2001 р.), об'єднаній конференції МАГАТЕ-ВООЗ "Follow-up of delayed health consequences of acute accidental radiation exposure. Lessons to be learned" (Женева, Швейцарія, 2001 р.), 9й нараді з питань REMPAN (Москва, РФ, 2002 р.), 1му симпозіумі "Radiation and humankind. International consortium for medical care of hibakusha and radiation life science" (Нагасакі, Японія, 2003 р.), 7му міжнародному виставці-ярмарку "Екологія 2004" (Київ, 2004 р.), 10й нараді з питань РЕМПАН (СанктПетербург, РФ, 2004 р.)
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 58 наукових праць: статей у журналах – 11 (у тому числі в закордонних – 5), статей у збірниках наукових праць – 20 (у тому числі в закордонних – 12), розділів у монографіях – 7, тез доповідей на наукових конференціях – 20. Із цього числа у виданнях, що відповідають вимогам ВАК України, опубліковано 25 наукових праць. Видані 1 міжнародна анкета-опитувач, 1 методичний посібник, 4 методичні рекомендації і 2 інформаційні листи.
Структура дисертації. Дисертація складається з титульного аркуша, змісту, списку умовних скорочень, вступу, основної частини з 10 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Дисертація представлена на 455 сторінках комп'ютерного друку (263 сторінки основного тексту), містить 136 таблиць і 88 малюнків. Список використаних джерел включає 472 публікації.
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. У програму дослідження ввійшли 207 осіб, що приймали участь у ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС. Із цього числа 29 пацієнтів працювали в зоні підвищеної радіації у квітні-червні 1986 р. і зазнали гострого або протрагірованого радіаційного впливу в дозах від 0,3 до 1,4 Гр (0,72±0,33 ), визначених методом фізичної дозиметрії службами Міністерства внутрішніх справ і ЧАЕС. Вони становили групу осіб з проміжними дозами (група ПД), які відповідно до градації С.П. Ярмоненко (2000) перебувають між малими (до 0,1 Гр) і великими (більше 1 Гр). В другу групу (група ГПХ0) ввійшли 90 хворих, яким в 1986 р. була помилково діагностовано ГПХ на основі наявності первинної реакції і короткочасних епізодів лейкоцитопенії і тромбоцитопенії. Аналіз медичної документації в 1989 р. експертами Інституту біофізики (Москва) і НЦРМ (Київ) показав, що ці хворі зазнали опромінення в дозах близьких до порога прояву окремих симптомів ГПХ, але недостатніх для розвитку в них клінічної картини КМС. Серед інших пацієнтів 39 перенесли ГПХ 1 ступеня тяжкості (група ГПХ1, поглинуті дози – 1,02±0,60 Гр), 37 – ГПХ 2 ступеня тяжкості (група ГПХ2, поглинуті дози – 2,37±0,83 Гр) і 12 – ГПХ 3 ступеня тяжкості (група ГПХ3, поглинуті дози – 4,55±1,38 Гр). У всіх пацієнтів ГПХ0, ГПХ1, ГПХ2 і ГПХ3 поглинуті дози визначалися по числу хромосомних аберацій (діцентриків) у лімфоцитах периферичної крові в перші місяці після опромінення в Інституті біофізики МОЗ РФ (м. Москва).
Середній вік пацієнтів ПД становив 34,0±8,2, ГПХ0 – 36,3±10,3, ГПХ1 – 33,5±8,3, ГПХ2 – 39,5±13,9 і ГПХ3 – 40,9±16,5 років.
За професійним складом хворих можна розподілити на наступні категорії: оперативний (55 осіб) і неоперативний персонал ЧАЕС (15 осіб), охорона ЧАЕС (14 осіб), пожежники (57 осіб), міліція (6 осіб), будівельники (24 особи), УЛНА (16 осіб) і цивільне населення (20 осіб).
Із числа всіх обстежених 146 пацієнтів зазнали разового відносно рівномірного зовнішнього опромінення. У 80 хворих (54,8%) поглинута доза сформувалася протягом перших двох діб аварії, тобто 26 або 27 квітня 1986 р. Інші 66 пацієнтів перебували в 30-км зоні ЧАЕС більше однієї доби. Однак, доза опромінення в них формувалася, як правило, протягом декількох годин першого дня. Інший час вони перебували на віддалі від ЧАЕС. У 61 особи опромінення було фракційним, тобто доза накопичувалася окремими фракціями протягом декількох днів перебування в зоні підвищеної радіації. У всіх обстежених осіб компонента від внутрішнього опромінення була несуттєвою за рахунок короткочасності перебування в зоні ЧАЕС (Гуськова А.К. і співавт., 1989).
Весь період спостереження з 1986 по 2001 р. був розділений на 4 етапи: 1 – 1987-1988, 2 – 1989-1991, 3 – 1992-1996 і 4 – 1997-2001 рр., які відповідали 2, 5, 10 і 15 рокам, що пройшли після опромінення. Кожен пацієнт хоча б один раз був обстежений в клініці НЦРМ на кожному з етапів.
У програму досліджень входив ретроспективний аналіз медичної документації (історії хвороби, виписки з історій хвороб) 147 людин, що перебували в гострому періоді після опромінення в клініках Москви і Києва. З них до групи ГПХ3 віднесено 8 осіб, ГПХ2 – 31, ГПХ1 – 32, ГПХ0 – 8 пацієнтів. Про 29 пацієнтів інформація надійшла з Інституту біофізики м. Москви; дані про інших 118 осіб знаходились в НЦРМ м. Києва.
Для оцінки функціонального стану органів і систем організму використовувався комплекс сучасних клінічних і клініко-лабораторних методів обстеження, що включав дослідження показників периферичної крові і біохімічний аналіз, електрокардіографію (ЕКГ), велоергометрію, езофагогастродуоденоскопію і колоноскопію, ультразвукове дослідження внутрішніх органів, рентгенографію, дослідження ока (визначення гостроти зору, офтальмоскопію і біомікроскопію з щілинною лампою), візуальне дослідження шкіри з фотодокументуванням виявлених патологічних ділянок.
Статистичний аналіз результатів дослідження проводився з використанням тріал-версії комп'ютерної програми SPSS 10.0 і включав описову статистику, порівняння середніх величин (тест Стьюдента і однофакторний дисперсійний аналіз one-way ANOVA), аналіз таблиць сполученості за допомогою ч2-тесту, кореляційний аналіз (кореляції Пірсона, рангові коефіцієнти кореляції по Спірмену і Кендалю), регресійний, дисперсійний, кластерний і дискримінантний аналізи.
При оцінці впливу ІВ на ті або інші виявлені стани і явища аналізували їхню залежність від (1) поглинутої дози опромінення, (2) ступеня радіаційного впливу, що вважався найменшим в групах ПД-ГПХ0 і зростав від ГПХ1 до ГПХ3, (3) наявності перенесеної ГПХ (ГПХ1, ГПХ2 і ГПХ3) або її відсутності (ПД, ГПХ0).
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ
Принцип моделювання і структура БД. БД замислювалась як програмний продукт, куди будуть перенесені з історій хвороб дані про пацієнтів, які зазнали радіаційного впливу в результаті аварії на ЧАЕС. Причому, в ній повинні були існувати два блоки даних: перший, про гострий період опромінення пацієнтів і, другий, про динаміку стану їхнього здоров'я в наступні після опромінення роки. БД призначалася для рішення таких науково-практичних завдань: (1) накопичення інформації про пацієнта в електронному вигляді, що забезпечило б швидкий до неї доступ; (2) оперативна оцінка стану здоров'я потерпілого; (3) аналіз розвитку віддаленої патології в опромінених, її залежність від впливу ІВ і зміна цієї залежності в термін, що пройшов після опромінення; (4) служити електронною версією навчального посібника для лікарів-радіологів.
БД почала розроблятися з 1994 р. Програмою керування БД було обрано ліцензійний пакет Access 97. Для забезпечення можливого взаємозв'язку з іншими європейськими БД, зокрема БД SEARCH (Friesecke I. et al., 2000), англійський був обраний мовою інтерфейсу. Основними структурними елементами БД були таблиці, поля яких містили дані про гострий період променевої хвороби і стан шкіри, орган зору, серцево-судинну, ендокринну, респіраторну, травну, сечостатеву, кровотворну, імунну, кістково-м'язову, нервову системи організму у віддаленому періоді після опромінення, а також про застосовуване лікування. Поряд з таблицями в БД були використані форми, що полегшують введення інформації, а також запити і макроси. Останні два елементи дозволяли автоматизувати ряд маніпуляцій по введенню і фільтрації даних, навігації в БД і проведенню розрахунків. Всього в БД міститься 218 таблиць, 359 форм, 5 запитів і 411 макросів. У БД була введена інформація про гострий період опромінення 233 пацієнтів. Результати динамічного спостереження після опромінення склали 2085 записів про пацієнтів, взятих з відповідних історій хвороб. Комп'ютерна БД показала себе ефективним інструментом для аналізу стану критичних органів і систем організму опромінених осіб, обстежених за темою дисертації.
Діагностична і прогностична значимість гематологічних критеріїв ступеня тяжкості ГПХ. Ретроспективний аналіз динаміки показників периферичної крові в гострому періоді після опромінення був проведений у 147 хворих. Із цього числа 76 пацієнтів віднесено до групи ГПХ0, 32 – ГПХ1, 31 – ГПХ2 і 8 – ГПХ3. Виявлено, що такі відомі діагностичні критерії ГПХ, як вміст лімфоцитів на 3-6 і лейкоцитів на 8-9 добу після опромінення, дозволяють правильно прогнозувати ГПХ 1 ступеня тяжкості, відповідно, в 57,2 і 33,3%, ГПХ 2 ступеня тяжкості в 64,0 і 55,6%, ГПХ 3 ступеня тяжкості в 57,1 і 28,6% випадків. Причому помилка у бік діагностики ГПХ більш легкого ступеня тяжкості становила за критерієм лімфоцитів 32,1% для всіх осіб з ГПХ і по лейкоцитах 47,3%. Тому, як додаткові критерії, були вивчені наступні показники: час першого зниження гранулоцитів до 2,0 (нижня границя норми), 1,0 (початок агранулоцитозу) і 0,5 Г/л ("день 500 нейтрофілів", згідно А.В. Барабановій і співавт., 1986), мінімальні значення гранулоцитів і час настання максимально вираженої гранулоцитопенії, час зниження тромбоцитів до 100 (рівень тромбоцитопенії, застосовуваний у класифікації ГПХ, по Гуськовій А.К. і співавт, 1987), а також 50 і 30 Г/л (критичний діапазон, при досягненні якого різко зростає небезпека спонтанних кровотеч і крововиливів), мінімальні значення тромбоцитів і час настання максимально вираженої тромбоцитопенії, мінімальні значення лімфоцитів і початок еритроцитопенії.
Статистичний аналіз ANOVA виявив високий ступінь достовірності міжгрупових розходжень (F=39,4; P<0,001) показника часу після опромінення, коли кількість гранулоцитів знижувалась до 2,0 Г/л: ГПХ1 – 26,7±7,6, ГПХ2 – 13,3±6,4 і ГПХ3 – 8,8±4,6 доби. Час першого зниження гранулоцитів до 1,0 Г/л був тим коротшим, чим вище ступінь тяжкості ГПХ (F=29,9; P<0,001): ГПХ1 – 30,9±6,7, ГПХ2 – 19,2±6,5 і ГПХ3 – 14,3±5,3 доби. Аналогічна достовірна закономірність змін виявлена у показнику часу досягнення гранулоцитами вмісту 0,5 Г/л: ГПХ1 – 31,8±3,1, ГПХ2 – 24,2±5,0 і ГПХ3 – 15,8±5,1 доби (F=26,3; P<0,001). Середні значення мінімального вмісту гранулоцитів у периферичній крові в період розпалу ГПХ у пацієнтів групи ГПХ1 становили 0,72±0,45, а ГПХ2 – 0,05±0,08 Г/л, тоді як у всіх хворих ГПХ3 вони дорівнювали нулю (F=42,2; P<0,001). Максимально виражена гранулоцитопенія наступала в групі ГПХ1 на 36,1±4,2, ГПХ2 – 28,7±4,2 і ГПХ3 – 22,4±2,7 добу (F=47,8; P<0,001).
Показники часу зниження числа тромбоцитів периферичної крові до певних значень залежали від ступеню тяжкості ГПХ. Так, зниження тромбоцитів до 100 Г/л наступало в пацієнтів ГПХ1 на 23,1±4,8, ГПХ2 – на 15,3±3,4 і ГПХ3 – на 10,4±2,2 добу (F=43,3; P<0,001), до 50 Г/л, відповідно, на 25,6±4,7, 18,1±3,1 і 13,1±0,7 добу (F=41,5; P<0,001), до 30 Г/л на 28,0±4,2, 20,9±3,7 і 14,1±1,5 добу (F=37,9; P<0,001), до мінімальних значень на 29,4±5,1, 26,3±4,1 і 21,5±5,4 добу (F=4,1; P<0,01). Мінімальні значення тромбоцитів у хворих ГПХ1 становило 35,8±24,2, ГПХ2 – 9,9±6,1 і ГПХ3 – 3,3±2,7 Г/л (F=23,0; P<0,001).
Високу достовірність міжгрупових розходжень демонстрували середні значення мінімального вмісту числа лімфоцитів у періоді розпалу ГПХ: ГПХ1 – 0,57±0,22, ГПХ2 – 0,22±0,12 і ГПХ3 – 0,14±0,07 Г/л (F=40,4; P<0,001), натомість як показник часу настання максимально вираженої лімфоцитопенії достовірно не розрізнявся: ГПХ1 – 28,7±8,3, ГПХ2 – 26,3±5,6 і ГПХ3 – 23,3±4,0 добу (F=2,3; P>0,05).
Із всіх показників, що стосуються динаміки еритроцитів під час ГПХ, достовірні розходження отримані для часу початку реєстрації еритроцитопенії: ГПХ1 – 23,0±10,2, ГПХ2 – 15,9±8,0 і ГПХ3 – 12,1±6,5 доба (F=6,2; P<0,01).
Описані вище показники, в силу високої достовірності їхніх розходжень у групах обстежених пацієнтів, запропоновано використати як критерії ступеню тяжкості ГПХ. Для цього емпіричним шляхом, базуючись на 95% довірчому інтервалі, були визначені діапазони значень цих критеріїв для ГПХ 1-3 ступеня тяжкості. Як видно з таблиці 1, імовірність помилкового діагнозу ГПХ була значно меншою, ніж при використанні таких критеріїв, як вміст лімфоцитів на 3-6 і лейкоцитів на 8-9 день після опромінення.
Таблиця 1
Показники, які можуть бути використані як діагностичні критерії ступеня тяжкості ГПХ (в дужках відносне число осіб зі всіх обстежених, чиї показники увійшли в пропонований інтервал)
Реакція мієлоїдного і мегакаріоцитарного ланок кісткового мозку на опромінення при ГПХ. Для кількісного опису залежності від радіаційного фактора темпу елімінації гранулоцитів і тромбоцитів з периферичної крові був проведений візуальний аналіз індивідуальних кривих динаміки цих формених елементів у реконвалесцентів ГПХ. Виявлено, що в суміжні групи хворих, тобто ГПХ1 і ГПХ2, ГПХ2 і ГПХ3, входили пацієнти зі схожою графічною динамікою гранулоцитів і тромбоцитів. В деяких випадках міжгрупові розбіжності графіків були менш виражені, ніж внутрішньогрупові. Цей факт свідчив про те, що клінічна картина тяжкості ГПХ не завжди чітко відповідала гематологічній. Для визначення груп пацієнтів з подібною по тяжкості гематологічною картиною був застосований ієрархічний кластерний аналіз, а в якості параметрів використані мінімальні значення, до яких знижувалися гранулоцити і тромбоцити в період розпалу, і термін від моменту опромінення до досягнення зазначеними форменими елементами цих значень у периферичній крові. В результаті аналізу були отримані чотири кластери (групи) пацієнтів по гранулоцитах і три по тромбоцитах (мал. 1).
 
Мал. 1. Кластери, що поєднують хворих ГПХ різного ступеня тяжкості за мінімальним вмістом гранулоцитів і тромбоцитів і часом настання максимальної гранулоцитопенії (ліворуч) і тромбоцитопенії (праворуч)
В 1-й кластер ввійшли 6 пацієнтів ГПХ1, в яких гранулоцитопенія була найменш вираженою (1,22-1,63 Г/л) і наступала в строки від 36 до 42 днів. Другий кластер поєднував 1-го реконвалесцента ГПХ2 і 15 хворих ГПХ1. Число гранулоцитів в них знижувалося до 0,26-1,10 Г/л на 34-44 день після опромінення. Популяцією 3-го кластера були 10 хворих ГПХ1 і 13 – ГПХ2. У декількох пацієнтів цієї групи в периферичній крові спостерігалася повна відсутність гранулоцитів, в решти вони не перевищували 0,52 Г/л. До своїх мінімальних значень гранулоцити знижувалися за 30-34 дні. Четвертий кластер складався з 24 осіб, 8 з котрих перенесли ГПХ3 і 16 – ГПХ2. Це була найважча група хворих: за період від 17 до 29 днів у більшості постраждалих гранулоцити знижувалися до нуля.
Своїм якісним і кількісним складом пацієнтів кластери, розраховані за мінімальним числом тромбоцитів і часом їхнього досягнення, відрізнялись від "гранулоцитарних" кластерів. Так, в 1-й кластер входили 5 хворих ГПХ1, у яких число тромбоцитів знижувалося до 78-90 Г/л у строки 23-38 днів. Другий кластер складався з 23х пацієнтів ГПХ1 і 3х ГПХ2 з мінімальним вмістом тромбоцитів 16-54 Г/л, що припадає на 19-44 день після опромінення. До складу 3го кластера входили 4 пацієнти ГПХ1, 27 – ГПХ2 і 8 – ГПХ3. Мінімальні цифри тромбоцитів в них не перевищували 17 Г/л з 16 по 33 день. Якщо "гранулоцитарні" кластери рівною мірою достовірно розрізнялися між собою як по середньому мінімальному вмісту гранулоцитів, так і за часом настання максимальної гранулоцитопенії, то відмінності "тромбоцитарних" кластерів по середніх цифрах мінімального вмісту тромбоцитів були більш істотними, ніж за часом настання граничної тромбоцитопенії.
Після визначення складу кластерів був проведений аналіз індивідуальних кривих динаміки гранулоцитів і тромбоцитів на предмет визначення характеру залежності, яка б описувала поводження кривої від моменту опромінення до досягнення мінімальних значень даних показників крові. Аналіз кривих гранулоцитів і тромбоцитів в 70 хворих ГПХ показав, що найбільш підходящою моделлю була квадратична залежність, яка описувалася формулою Y=b0 + b1 Ч x + b2 Ч x2, де Y – вміст форменого елемента в Г/л, x – час від початку опромінення в добах, а b0, b1, b2 – константи. Значення констант для кожного із гранулоцитарних і тромбоцитарних кластерів наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Значення констант квадратичної залежності для кожного з "гранулоцитарних" і "тромбоцитарних" кластерів
Представлені рівняння квадратичної залежності можуть бути використані для (1) прогнозування зміни числа гранулоцитів і тромбоцитів по їхніх значеннях у перші дні після опромінення, (2) реконструкції картини крові, якщо в силу різних причин аналізи крові бралися в пацієнта нерегулярно, а звідси, і (3) експертного підтвердження наявності в постраждалого КМС по окремих крапках гранулоцитів і тромбоцитів, якщо вони лежать на одній з ліній графіка або близько до неї.
Динаміка показників периферичної крові протягом 15 років після опромінення. Показники периферичної крові оцінювали в динаміці у 29 пацієнтів з групи ПД, 63 – ГПХ0, 30 – ГПХ1, 29 – ГПХ2 і 11 – ГПХ3. У періоді відновлення ГПХ нормалізація вмісту гранулоцитів відбулася в 65,6% ГПХ1, 71% – ГПХ2 і 75% – ГПХ3. Кількість осіб з залишковою лімфоцитопенією була вища в групі ГПХ2 (38,7%), тоді як більш ніж у двох третин пацієнтів з ГПХ1 (68,8%) і ГПХ3 (62,5%) вміст лімфоцитів у крові був в межах нормативних значень. У порівнянні з іншими форменими елементами число осіб з нормальним вмістом тромбоцитів було найбільшим серед хворих ГПХ1 (75,0%) і ГПХ2 (80,6%). В той же час нормалізація цього показника відбулась тільки в 37,5% осіб з ГПХ3. Нормалізація числа еритроцитів спостерігалася наприкінці гострого періоду променевої хвороби в 40,9% хворих ГПХ1, 19,4% – ГПХ2 і 37,5% – ГПХ3, тобто в більшості пацієнтів всіх груп зберігалася еритроцитопенія.
Не було виявлено залежності між числом осіб у групах, в яких відбулося відновлення вмісту формених елементів периферичної крові, і ступенем тяжкості ГПХ.
За минулі після опромінення роки в обстежених пацієнтів спостерігалися різні по характеру стійкі зміни кількісного складу периферичної крові (табл. 3). Найбільш часто зустрічалася тромбоцитопенія (менше 150 Г/л), гранулоцитопенія (менше 2 Г/л), лімфоцитопенія (менше 1,2 Г/л), еритроцитопенія (чоловіки – менше 4,3, жінки – менше 3,8 Т/л), як самостійне явище, так і у поєднанні з низьким рівнем гемоглобіну (чоловіки – менше 135, жінки – менше 120 г/л), рідше – нейтрофільоз (більше 6,2 Г/л) і лімфоцитоз (більше 3 Г/л). Не було виявлено випадків тромбоцитозу. По поширеності серед усього контингенту обстежених, без обліку розподілу на групи, перше місце займали еритроцитопенії (65,4%), потім лімфоцитопенії (53,7%), тромбоцитопенії (37%), гранулоцитопенії (35,8%), лімфоцитоз (34%) і нейтрофільоз (15,4%). Це свідчило про те, що стани, пов'язані з дефіцитом числа циркулюючих формених елементів периферичної крові, переважали над патологічними гематологічними синдромами, що супроводжуються їхнім надлишковим вмістом.
Таблиця 3
Частота виявлених відхилень в показниках периферичної крові (абс. / %)
Для визначення залежності від радіаційного фактору (поглинутої дози опромінення, ступеня тяжкості радіаційного впливу і наявності або відсутності перенесеної ГПХ) частоти гематологічних синдромів за 15річний період після опромінення, був використаний метод непараметричної рангової кореляції Спірмена і χ2-тест. Статистичний аналіз показав, що тільки частота еритроцитопенії достовірно зростала зі збільшенням поглинутої дози опромінення (табл. 4). При зростанні ступеню тяжкості радіаційного впливу, починаючи від групи ПД до ГПХ3, достовірно підвищувалася частота всіх гематологічних синдромів, пов'язаних з дефіцитом формених елементів у периферичній крові. Відносне число хворих з цитопеніями було вище в групі реконвалесцентів ГПХ в порівнянні з особами, які не перенесли КМС. Не було виявлено залежності нейтрофільного лейкоцитозу і лімфоцитозу від радіаційного фактора серед обстежених пацієнтів.
Таблиця 4
Залежність частоти гематологічних синдромів від поглинутої дози, ступеня тяжкості радіаційного впливу і наявності перенесеної ГПХ
Аналіз поширеності гематологічних синдромів у динаміці 15-річного післяаварійного періоду показав, що розходження частоти цитопеній, нейтрофільоза і лімфоцитоза на кожному з етапів спостереження серед окремих груп хворих не носило закономірного характеру і не було виявлено достовірної залежності цих синдромів від ступеня тяжкості радіаційного впливу, як це відзначалося за весь період спостереження. У той же час на кожному з етапів частота цитопеній була вище в реконвалесцентів ГПХ у порівнянні з особами, які не перенесли ГПХ (табл. 5). За критерієм t-тесту розходження між цими двома когортами були достовірні для гранулоцитопенії на 1 і 2му етапах, лімфоцитопенії і еритроцитопенії – на 13му етапах, тромбоцитопенії – на всіх етапах. Частота нейтрофільозу достовірно не розрізнялася в групах пацієнтів, які перенесли і не перенесли ГПХ, але на всіх етапах, за винятком 2го, була вище у перших. Лімфоцитоз, навпаки, зустрічався частіше в опромінених у дозах, що не викликали ГПХ.
Таблиця 5
Частота (%) гематологічних синдромів на етапах спостереження в осіб, які перенесли (А) і не перенесли ГПХ (Б)
Примітки. 1) Кількість обстежених на етапах: 1 – nА=65, nБ=59; 2 – nА=65, nБ=87; 3 – nА=68, nБ=89; 4 – nА=63, nБ=90
2) Достовірність розходжень між А і Б за критерієм t-тест
Вивчення динаміки гематологічних синдромів у всього контингенту обстежених показало, що частота гранулоцитопенії, лімфоцитопенії і тромбоцитопенії знижувалася від 1 до 4го етапів, відповідно, на 15,6, 29,4 і 23,7% (мал. 2). Відносне число осіб з еритроцитопенією хвилеподібно коливалося, залишаючись на 4му етапі на 5,6% вищим, ніж на 1му. Частота нейтрофільоза і лімфоцитоза зростала від 1го до 3го етапів, а потім незначно знижувалася на 4му етапі, залишаючись нижче показників 2 і 3го етапів.
Мал. 2. Динаміка частоти гематологічних синдромів на етапах спостереження у всіх обстежених хворих
При аналізі поєднаних відхилень у показниках крові, що супроводжуються надлишковим вмістом зрілих елементів у периферичній крові, виявлено, що в одного хворого ГПХ1 нейтропенія на 3, 6 і 13 роках спостереження змінилася на 14 і 15 роках нейтрофільозом. В іншого хворого ГПХ2 нейтропенія була виявлена на 7 і 14 році, а на 8 і 9 році відзначався нейтрофільоз. Лімфоцитопенія, що переміняється лімфоцитозом, і навпаки, зустрічалася частіше, ніж нейтропенія і нейтрофільоз, і встановлена в 17 пацієнтів (1 – ПД, 4 – ГПХ0, 5 – ГПХ1, 5 – ГПХ2, 2 – ГПХ3). При цьому лімфоцитопенія, як правило, зустрічалася в більш ранній термін після опромінення (3,78±2,19 років) і надалі перемінялася лімфоцитозом (8,24±3,4 років) (t=7,3; P<0,001).
А.И. Коваль і співавт. (1998) показали, що в осіб, які зазнали радіаційного впливу в дозах від 4,5 до 80 сГр і мали стійкі (не менше року) зміни в периферичній крові (лейкопенія, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія), у трепанобіоптатах відзначені ознаки дисплазії гранулоцитарних елементів, перевага гіпоклітинного кісткового мозку, набрякання елементів строми, заміщення гемопоетичної тканини фіброретикулярними волокнами. Подібні зміни в червоному кістковому мозку вони вважають несприятливим прогностичним фактором у розвитку захворювань крові. Аналогічної думки дотримується С.В. Клименко (1999) і Т.П. Перехрестенко і співавт. (2002).
Отже всіх пацієнтів, як тих, що перенесли, так і тих, що не перенесли ГПХ, зі стійкими порушеннями кількісного складу зрілих елементів периферичної крові у віддаленому періоді після опромінення, можна віднести до групи ризику розвитку онкогематологічної патології. Для перевірки цього положення був використаний дискримінантний аналіз. Ядром методу була побудова дискримінантної функції типу d=b1 Ч x1 + b2 Ч x2 + … + bn Ч xn + a, де x1, x2 і xn – значення аналізованих змінних величин (в нашому випадку гранулоцитопенії, лімфоцитопенії, тромбоцитопенії, еритроцитопенії, нейтрофільозу, лімфоцитозу, а також ступінь радіаційного впливу), константи b1-bn і a – коефіцієнти, які і визначалися за допомогою дискримінантного аналізу на пацієнтах з розвиненою (4 осіб) і нерозвиненою (160 осіб) онкогематологічною патологією. Проміжним етапом дискримінантного аналізу в програмі SPSS 10.0 є одержання таблиці "статистики для випадків" (casewise statistics), у якій утримується інформація про прогноз приналежності до групи, зроблений на підставі значення дискримінантної функції. Цей прогноз у випадках, коли дія (у нашому випадку онкогематологічна патологія) не закінчена і може ще тривати (розвитися в строки, що перевищують 15 років спостереження), служить мірою ризику того, що в майбутньому даний індивідуум перейде в передречену групу, тобто в нього можуть реалізуватися захворювання крові. Із всіх обстежених хворих 28 пацієнтів (2 – ГПХ0, 11 – ГПХ1, 11 – ГПХ2 і 4 – ГПХ3) були віднесені до групи з розвиненою онкогематологічною патологією, тоді як реально належали до іншої групи. З числа цих хворих 5 осіб померло з причин, не пов'язаних з захворюваннями крові. Аналіз показав, що в інших хворих імовірність розвитку злоякісного захворювання крові була вище за 0,5, тобто їх можна віднести до групи ризику виникнення онкогематологічної патології в періоді спостереження від 15 років і більше. Показник імовірності був вищим в осіб, що належать до групи ГПХ2 і ГПХ3, у порівнянні з групами ГПХ0 і ГПХ1. Виключення склав один пацієнт ГПХ1, у якого показник імовірності (Р) дорівнював 0,85. Точність прогнозування становила 82,8%. З всіх пацієнтів групи ризику, в 15 хворих за 15-річний період спостереження після опромінення відзначалося в периферичній крові стійке зниження зрілих елементів всіх чотирьох ланок кровотворення (мієлоїдної, лімфоїдної, мегакаріоцитарної та еритроїдної). В двох чоловік було поєднання гранулоцитопеній і тромбоцитопеній, у трьох пацієнтів демонструвалась стійка гранулоцитопенія і в такої ж кількості хворих – тромбоцитопенія.
В результаті дискримінантного аналізу були отримані значення дискримінантної функції, що мала вигляд d=0,49 Ч x1 + 1,04 Ч x2 – 1,17 Ч x3 + 0,93 Ч x4 + 0,26 Ч x5 – 0,20 Ч x6 – 0,57 Ч x7 – 0,31, де x1 – ступінь радіаційного впливу, x2 – гранулоцитопенія, x3 – лімфоцитопенія, x4 – тромбоцитопенія, x5 – еритроцитопенія, x6 – нейтрофільоз, x7 – лімфоцитоз (змінна х1 приймає значення 0 для осіб, які не перенесли ГПХ, 1 для ГПХ 1 ступеню тяжкості, 2 для ГПХ 2 ступеню тяжкості і 3 для ГПХ 3 ступеню тяжкості, а х2-7 – 0 при відсутності синдрому і 1 – при його наявності). Дискримінантну функцію можна використати для прогнозу розвитку онкогематологічної патології. Так, якщо значення функції перебувають у діапазоні від -2,053 до 0,991, то імовірність розвитку цієї патології низька (p < 0,5), а від 1,108 до 3,392 – висока (p > 0,5).
Онкогематологічна патологія. З числа 172 обстежених осіб, що проживають в Україні, онкогематологічна патологія виникла в 5 хворих: 1 випадок гіпоплазії кровотворення з трансформацією в гостру лейкемію, 3 випадки МДС і 1 випадок гострої мієломонобластної лейкемії.
Перший випадок захворювання крові (гіпоплазія кровотворення з трансформацією в гостру лейкемію) розвився в групі ГПХ0 у пацієнта Г.Р.А., 47 років, у червні-серпні 1986 р. і закінчився летальним результатом 17.04.87 р. Розвиток хвороби був стрімким і характеризувався зниженням у периферичній крові числа лейкоцитів і еритроцитів з 12 дня після першого контакту з ІВ, тромбоцитів з 78 дня і гранулоцитів з 84 дня. Найбільш сильно страждав лімфопоез. Вміст лімфоцитів у периферичній крові за день до смерті хворого склав 9,0, гранулоцитів – 34,5, тромбоцитів – 48 Г/л, а еритроцитів – 1,9 Т/л. Час від перших ознак захворювання до настання смерті склав 10,3 міс., а латентний період від моменту першого контакту з ІВ до початку захворювання – 12 діб.
Перший випадок МДС діагностовано в 1993 р. у хворого Б.Г.В., 52 років, який переніс ГПХ 3 ступеня тяжкості, поглинута доза опромінення 3,9 Гр. Весь період спостереження від відновного періоду ГПХ до перших клініко-лабораторних ознак хвороби в пацієнта відзначалися недовгочасні неглибокі гранулоцитопенія, тромбоцитопенія і еритроцитопенія. Маніфестація МДС почалася з різкого зниження числа еритроцитів до 2,66 Т/л і тромбоцитів до 46 Г/л. Стійке зниження гранулоцитів і лімфоцитів наступило через 37 днів від початку еритроцитопенії і тромбоцитопенії. За день до смерті наявність тромбоцитів склала 26 Г/л, еритроцитів – 2,4 Т/л, лімфоцитів – 0,84 Г/л і гранулоцитів – 1,81 Г/л. Час від перших ознак захворювання до настання смерті склав 55 діб, а латентний період від моменту першого контакту з ІВ до початку захворювання – 7 років.
Другий випадок МДС спостерігався у хворого Д.А.С., 61 року, через 2 роки після першого випадку. З моменту опромінення, яке привело до розвитку ГПХ 3 ступеня тяжкості (поглинута доза 5,5 Гр), пройшло 9 років. Перебіг МДС був швидкоплинним: від його перших проявів до настання смерті пройшло 59 днів. У периферичній крові спостерігалася стійка анемія з мінімальним вмістом еритроцитів 2,4 Т/л. Вміст гранулоцитів і лімфоцитів коливався в межах нормативних значень. На 42 добу захворювання виявлений лейкоцитоз за рахунок лімфоцитозу. Ураження еритроцитарної ланки кісткового мозку була не настільки виражена, щоб призвести до смерті пацієнта. Летальний результат був обумовлений сукупністю причин: онкогематологічною патологією і соматичними захворюваннями. Хворий страждав ІХС з серцевою недостатністю і миготливою аритмією, бронхіальною астмою, хронічним гепатитом. Від часу верифікації МДС до летального результату пройшло 59 днів, а латентний період від моменту опромінення до початку хвороби склав 9,4 роки.
Третій, у хронологічному порядку, МДС був діагностован у хворого С.В.Г., 45 років, який переніс ГПХ 1 ступеня тяжкості. До 1996 р. в пацієнта спостерігалися рідкі епізоди гранулоцитопенії і тромбоцитопенії. Маніфестація захворювання виявилася розвитком стійкої тромбоцитопенії, починаючи з 01.10.96. Через 140 днів від початку тромбоцитопенії розвилася анемія, а через 1 рік стійка гранулоцитопенія. Лімфоцитопенія носила недовгочасний характер. Латентний період від моменту опромінення до розвитку МДС склав 10,4 роки. Захворювання характеризувалося повільно прогресуючим перебігом. Хворий помер через 5,6 років після початку МДС при явищах суттєвого зменшення кількості формених елементів крови всіх трьох ланок кровотворення. Найнижчих значень досягали тромбоцити периферичної крові – від 20 Г/л до одиничних клітин у препараті. За кілька днів до смерті мінімальна кількість гранулоцитів була 0,19 Г/л, лімфоцитів – 0,22 Г/л і еритроцитів – 1,4 Т/л. Аутопсія підтвердила діагноз МДС (рефрактерна анемія з фіброзом кісткового мозку).
Гостра мієломонобластна лейкемія виникла в 1998 р. у хворого Ш.В.К., 60 років, який переніс ГПХ 2 ступеня тяжкості (поглинута доза зовнішнього опромінення 2,5 Гр). До 1998 р. в аналізах крові відзначалися епізоди еритроцитопенії, недовгочасні гранулоцитопенії, лімфоцитопенії і тромбоцитопенії. Захворювання почалося з лейкоцитозу, обумовленого моноцитозом, появою в периферичній крові мієлоцитів (до 8,1 Г/л), промієлоцитів (до 1,01 Г/л), мієлобластів (до 0,8 Г/л). Після застосування цитостатичної терапії в пацієнта почалася лейкопенія, спостерігалося зменшення числа моноцитів і незрілих форм у периферичній крові. Протягом всього періоду хвороби в периферичній крові спостерігалася анемія і тромбоцитопенія. Незважаючи на проведене лікування пацієнт помер на 133 день хвороби при явищах важкої легеневої недостатності, обумовленої двохсторонньою пневмонією, нирковою недостатністю внаслідок токсичної нефропатії і серцевої недостатності, викликаної ІХС і ГХ. Латентний період від моменту опромінення до маніфестації лейкозу склав 11,8 років.
Аналіз випадків онкогематологічної патології, що з найбільшою імовірністю була стохастичним ефектом опромінення в обстежених осіб, показав, що розвивалася вона тільки в реконвалесцентів ГПХ; всі хворі були особами чоловічої статі, їхній середній вік на момент опромінення був 45 років, а на момент захворювання – 53 роки. Зі всіх пацієнтів з діагнозом ГПХ різного ступеня тяжкості і ГПХ0 онкогематологічна патологія реалізувалася в 2,6% хворих.
У всіх трьох випадках МДС картина периферичної крові була різною. Так, у хворого Д.А.С. МДС проявлявся тільки анемією, у хворого Б.Г.В. анемією і тромбоцитопенією, а в пацієнта С.В.Г. – починався з тромбоцитопенії, до якої приєдналися анемія і гранулоцитопенія. Розходження форм МДС не можна статистично пов'язати ні зі ступенем тяжкості перенесеної ГПХ, ні з іншими факторами ризику.
Мала чисельність групи осіб з онкогематологічною патологією не дозволяла провести повноцінний статистичний аналіз і вивчити всі можливі взаємозалежності онкогематологічної патології. Проте, ч2тест Пірсона показав, що онкогематологічні захворювання були пов'язані зі ступенем тяжкості радіаційного впливу (F=12,76; P=0,013, тобто <0,05). Чим вище ступінь тяжкості ГПХ і, відповідно, поглинута доза, тим більше імовірність появи онкогематологічної патології: коефіцієнт рангової кореляції Спірмена дорівнює 0,203 при Р=0,009, тобто <0,01.
Стан серцево-судинної системи в динаміці 15 післяаварійних років. Стан серцево-судинної системи вивчався у 162 пацієнтів, включаючи 29 осіб ПД, 64 – ГПХ0, 29 – ГПХ1, 29 – ГПХ2, 11 – ГПХ3. В перші 1-2 місяця після опромінення кардіальна патологія була виявлена в 6 пацієнтів: на ГХ страждали 2 хворих з групи ГПХ0 і 1 ГПХ1, причому в останнього ГХ поєдналася з ІХС. Ще в 1-го реконвалесцента ГПХ3 виявлена ІХС зі стенокардією навантаження і церебральний атеросклероз. У двох пацієнток ГПХ0 (у віці 21 і 31 року) в анамнезі був ревматичний ендоміокардит. На момент обстеження в стаціонарі в травні 1986 р. обом було встановлено діагноз "ревматизм, неактивна фаза, міокардитичний кардіосклероз з пороком мітрального клапана серця".
Протягом перших 2-х років спостереження в більшості обстежених виявлені явища астенізації, що поєдналися з некоронарогенними кардіалгіями, артеріальною гіпер- або гіпотензією, аритміями. Цей стан розцінювався як прояв однієї з форм вегетативної дистонії, а саме НЦД. На 1-му етапі спостереження частота НЦД підвищувалася в міру збільшення тяжкості опромінення – від хворих групи ПД до ГПХ2 (P>0,05). В останніх вона була практично такою ж, як і у групі ГПХ3 (мал. 3). На 2 му етапі частота НЦД продовжувала збільшуватися у всіх групах за винятком ГПХ3 (P<0,05 для ПД і ГПХ0). У цій групі в 3-х пацієнтів відбулася нормалізація стану кардіальної функції, а в 1-го потерпілого виявилися явища НЦД, яких не спостерігалося на 1му етапі. На 3му і 4му етапах число осіб з НЦД знижувалося в групах ГПХ0 і ГПХ1 (P>0,05). На останньому етапі не виявлено жодного випадку НЦД у групах ПД і ГПХ2. Через 15 років після гострого опромінення діагноз НЦД при відсутності якої-небудь іншої кардіальної патології встановлено 1-му пацієнтові ГПХ0, 3-м – ГПХ1 і 2м – ГПХ3. При вивченні динаміки частоти НЦД у всій когорті обстежених видно, що вона підвищується від 1го до 2го етапу і поступово знижується від 2-го до 4-го етапів.
Мал. 3. Динаміка частоти НЦД на етапах спостереження в групах обстежених хворих
Аналіз частоти НЦД у групах хворих, які перенесли і не перенесли ГПХ показав, що на всіх 4-х етапах вона була вище в групі реконвалесцентів ГПХ при достовірності розходжень тільки на 1му етапі (P<0,01). Так, в осіб, які не перенесли ГПХ, частота НЦД на 1му етапі була 12,0, на 2му – 17,6, 3му – 8,6 і 4му – 1,1%, тоді як у реконвалесцентів ГПХ, відповідно, 30,3, 30,9, 17,6 і 4,8%.
За всі 15 років спостереження НЦД була діагностована в 65 пацієнтів з різних груп. Як показав кореляційний аналіз виникнення НЦД не залежало а ні від поглинутої дози опромінення, а ні від наявності перенесеної ГПХ (табл. 6). Відзначена лише позитивна, але слабка кореляція (r=0,177) НЦД зі ступенем радіаційного впливу, однак взаємозв'язок цих показників не підтвердив ч2-тест.
Крім НЦД, на 1-му етапі спостереження ГХ 1 і 2 стадії була виявлена в 3 пацієнтів з групи ПД, 21 – ГПХ0, 10 – ГПХ1, 7 – ГПХ2 і 2 – ГПХ3 (мал. 4). Таким чином, протягом перших двох років після опромінення число осіб із ГХ 12 стадії було більше, ніж з НЦД у групах ПД, ГПХ0 і ГПХ1. В осіб з груп ГПХ2 і ГПХ3 частота НЦД переважала над ГХ. На 2му етапі в кожній групі спостерігалося зростання частоти ГХ за рахунок нових випадків захворювання (P<0,01 для ПД). У всіх групах, за винятком ГПХ2, частота ГХ була вище, ніж НЦД. На 3му і 4му етапах спостереження в кожній з груп обстежених тривало зростання частоти ГХ. На 4му етапі у всіх групах крім ГПХ3 частота ГХ була достовірно вищою (P<0,01), ніж на 1му. Аналіз динаміки частоти ГХ у всіх обстежених пацієнтів показав неухильне зростання цієї патології за 15-річний період спостереження.
Таблиця 6
Залежність частоти кардіальної патології від поглинутої дози, ступеню тяжкості радіаційного впливу і наявності перенесеної ГПХ
Мал. 4. Динаміка частоти ГХ на етапах спостереження в групах обстежених хворих
На 1-му етапі частота ГХ в осіб, які не перенесли ГПХ, склала 32,0, на 2му – 52,7, на 3му – 65,6 і на 4му – 75,8%. У реконвалесцентів ГПХ ці показники на етапах спостереження відповідали 28,8, 41,2, 58,8 і 69,8%, тобто були нижчі (P>0,05) за першу когорту пацієнтів.
Як правило, на перших двох етапах спостереження пацієнтам всіх груп діагноз ГХ 1 стадії встановлювали частіше, ніж ГХ 2 стадії. По мірі прогресування захворювання із часом ГХ 1 стадії переходила в ГХ 2 стадії. Так, на 1му етапі серед всіх обстежених співвідношення хворих з ГХ 1 стадії до пацієнтів з ГХ 2 стадії дорівнювало 2,4:1, на 2му етапі – 1,26:1, на 3му – 1:1,5, а на 4му – 1:4,6, тобто на останніх двох етапах спостереження частота ГХ 2 стадії була вище, ніж ГХ 1 стадії. За 15-річний період спостереження 3 пацієнти (два з групи ПД і один ГПХ0), перенесли гострий інфаркт міокарда на тлі ГХ 2 стадії. Ще один пацієнт з групи ГПХ0 на 4му етапі переніс гостре порушення мозкового кровообігу. Всім 4м хворим після гострого епізоду встановлено діагноз ГХ 3 стадії.
За 15-річний період, що пройшов після аварії на ЧАЕС, діагноз ГХ був встановлений 119 пацієнтам, що перебували під спостереженням. Як видно з таблиці 6, не виявлено достовірної залежності випадків появи ГХ від поглинутої дози опромінення. Така ж ситуація спостерігалася при аналізі взаємозв'язку ГХ зі ступенем радіаційного впливу і фактом перенесеної ГПХ.
Аналіз впливу інших факторів на виникнення ГХ показав, що існує достовірний взаємозв'язок між ГХ і НМТ пацієнтів (χ2 тест: F=14,188 і P<0,001). При цьому показник відносного ризику (relative risk, RR) дорівнював 1,51, тобто ризик розвитку ГХ в осіб з НМТ був в 1,51 рази вищим, ніж з нормальною масою тіла. Не виявлено достовірного взаємозв'язку між виникненням ГХ та іншими факторами радіаційної і нерадіаційної природи. Відносний ризик виникнення ГХ при наявності ІХС становив 1,22.
При аналізі віку пацієнтів на момент встановлення діагнозу ГХ виявлено, що він був найменшим у групі ГПХ1 (38,6±7,8), самим більшим у хворих ГПХ3 (53,4±16,8) і практично не розрізнявся в групах ПД (39,7±8,4), ГПХ0 (40,7±10,4), ГПХ2 (39,1±10,3 років). Достовірні розходження середнього віку спостерігалися між групами ГПХ1 і ГПХ3 (Р<0,05). Виявлена низька, але достовірна негативна кореляція між віком пацієнта на момент опромінення і латентним періодом від впливу ІВ до виявлення ГХ: r = 0,225 (P<0,01). Це значить, що чим старшим був хворий на момент радіаційного впливу, тим раніше в нього розвивалася ГХ. ГХ характеризувалася раннім розвитком, тому що переважно виникала в молодому і зрілому віці: 71,9% пацієнтів належали до вікової групи 20-44 років.
ІХС була третім по частоті захворюванням серцево-судинної системи, яке траплялось в обстежених осіб. На 1му етапі не виявлено жодного випадку діагнозу ІХС в осіб групи ПД. Частота ІХС була однакова в групах ГПХ0 і ГПХ1 і дорівнювала 3,6%; у групі ГПХ2 становила 7,4%, а в групі ГПХ3 – 9,1% (мал. 5). На наступних етапах відзначалося поступове зростання частоти ІХС у всіх групах, за винятком ГПХ3. В даній групі відбувалося зростання частоти ІХС до 3го етапу, а потім зниження. Така динаміка була пов'язана зі смертю одного з пацієнтів на 3му, а іншого – на 4му етапах спостереження. На 4му етапі частота ІХС була достовірно вищою в порівнянні з 1м етапом у групах ПД і ГПХ0 (P<0,01).
Аналіз випадків ІХС серед всього обстеженого контингенту показав, що частота ІХС, в цілому, поступово збільшувалася від 1го до 4го етапів спостереження (мал. 5). На 1му етапі вона була недостовірно вищою в реконвалесцентів ГПХ (6,1%) в порівнянні з особами, які не перенесли ГПХ (2,7%). На наступних етапах картина змінювалась на протилежну: відносне число випадків ІХС було вищим в осіб, що не мали в анамнезі ГПХ (P>0,05). Так, на 2му, 3му і 4му етапах частота ІХС у реконвалесцентів ГПХ була , відповідно, 8,8, 10,3 і 19,0%, тоді як у пацієнтів, які не перенесли ГПХ, 11,0, 17,2 і 22,0%.
За 15-річний період спостереження діагноз ІХС був встановлений 36 обстеженим пацієнтам. Всі випадки ІХС не залежали достовірно а ні від поглинутої дози опромінення, а ні від ступеня радіаційного впливу, ні від наявності перенесеної ГПХ в анамнезі (табл. 6).
Жоден з відомих факторів ризику цього захворювання (АГ, ТП, гіперхолестеринемія, так само як і гіпертригліцеридемія, НМТ) не мали самостійного впливу на розвиток ІХС. Проте, RR у хворих з гіпертригліцеридемією був 2,0, гіперхолестеринемією – 1,36, а НМТ – 1,94. У пацієнтів, які палять, і осіб з АГ, навпаки, ІХС зустрічалася рідше, ніж у постраждалих без цих факторів ризику. Дисперсійний аналіз показав, що в розвитку ІХС в осіб, які зазнали опромінення, мав значення поєднаний вплив АГ, гіпертригліцеридемії і НМТ (F=2,406, P<0,05, RR=1,5). Так, якщо співвідношення частоти АГ у пацієнтів з ІХС і без ІХС було 1,1:1, гіпертригліцеридемії – 1,36:1 і НМТ – 1,25:1, то при поєднанні цих факторів воно дорівнювало 1,44:1, тобто було більш високим.
Мал. 5. Динаміка частоти ІХС на етапах спостереження в групах обстежених хворих
На момент діагностування ІХС вік хворих був найменшим у групі ПД (49,8±5,0), найбільшим у хворих ГПХ3 (69,5±6,0) і практично не розрізнявся в групах ГПХ0 (55,0±10,5), ГПХ1 (52,4±5,3), ГПХ2 (52,6±7,0 років). Достовірні розходження середнього віку спостерігалися між групами ПД і ГПХ3, ГПХ2 і ГПХ3 (P<0,01), ГПХ0 і ГПХ3, ГПХ1-ГПХ3 (P<0,05).
За аналогією з ГХ, виявлена також достовірна негативна кореляція між віком пацієнта на момент опромінення і латентним періодом появи ІХС: r = 0,435 (Р<0,01). Однак, на відміну від ГХ, ІХС переважно діагностували в осіб середнього і літнього віку: 85,7% випадків становили особи старіші за 45 років.
Для визначення груп ризику розвитку кардіоваскулярної патології був використаний дискримінантний аналіз. Як змінні величини оцінювали такі показники, як ступінь радіаційного впливу, вік на момент опромінення, стать, наявність артеріосклерозу, гіперхолестеринемії, НМТ, ТП і АГ. Результати аналізу показали, що серед хворих без клінічних ознак серцево-судинної патології в 19 пацієнтів була імовірність від 0,52 до 0,76 занедужати на ГХ і у такої ж кількості – імовірність від 0,52 до 0,95 розвитку в майбутньому ІХС.
Для оцінки прогнозу розвитку в пацієнта ГХ і ІХС після опромінення визначені дискримінантні функції, які мали вигляд d= –0,14 Ч x1 + 0,04 Ч x2 + 0,72 Ч x3 – 0,55 Ч x4 + 0,29 Ч x5 + 1,85 Ч x6 – 0,39 Ч x7 – 2,68 (для ГХ) і
d= –0,16 Ч x1 + 0,13 Ч x2 + 0,8 Ч x3 – 0,54 Ч x4 – 0,15 Ч x5 + 0,49 Ч x6 – 0,31 Ч x7 – 0,28 Ч x8 – 4,54 (для ІХС), де x1 – ступінь радіаційного впливу, x2 – вік на момент опромінення, x3 – стать, x4 – артеріосклероз, x5 – гіперхолестеринемія, x6 – НМТ, x7 – ТП, x8 – АГ (змінна величина х1 приймає значення 0 для осіб, які не перенесли ГПХ, 1 для ГПХ 1 ступеня тяжкості, 2 для ГПХ 2 ступеня тяжкості і 3 для ГПХ 3 ступеня тяжкості, х2 – вік у роках, х3 – 0 для жінок і 1 для чоловіків, х4-8 – 0 при відсутності синдрому або ознаки і 1 – при його наявності). Якщо значення дискримінантної функції для ГХ були в межах від -2,27 до -0,24, то достовірність розвитку ГХ вважалася низкою (p <0,5), а якщо – у межах від -0,15 до 2,24, то високою (p >0,5). Прогноз відносно розвитку ІХС у реконвалесцентів ГПХ був негативним, якщо значення дискримінантної функції перебували в діапазоні від -2,11 до 0,53, і позитивним, якщо функція змінювалася від 0,57 до 5,45 (p >0,5).
У наступні роки (16-18 років після опромінення) ГХ виникла у 4-х пацієнтів і, всі вони належали до групи ризику. Прогноз розвитку ІХС був гіршим, ніж ГХ. Так, діагноз ІХС в наступні роки встановили 7 пацієнтам, з них тільки два (28.6%) належали до групи ризику.
Вивчення біоелектричної активності міокарда по даним ЕКГ показало, що за 15-річний період спостереження в кожній з груп обстежених зменшувалося число осіб з нормальною ЕКГ. Так, на 1му етапі в групі ПД їх було 100,0, ГПХ0 – 71,2, ГПХ1 – 60,7, ГПХ2 – 53,6 і ГПХ3 – 72,7%. На 4му етапі відносне число пацієнтів без патологічних змін ЕКГ знизилося до 17,2% у групі ПД (P<0,001), 8,1% – ГПХ0 (P<0,001), 7,1% – ГПХ1 (P<0,001), 11,1% – ГПХ2 (P<0,001) і 12,5% – ГПХ3 (P<0,05). В когорті реконвалесцентів ГПХ на 1му і 2му етапах спостереження частота ЕКГ без патології була нижчою, ніж в осіб, які не перенесли ГПХ (1й етап: 59,7 проти 80,5%, P<0,01; 2й етап: 14,1 проти 41,4%, (P<0,001). На наступних етапах значення цього показника в обох когортах були практично рівними (3 етап: 19,7 проти 18,7%; 4 етап: 9,5 проти 11,0%).
Частими змінами на ЕКГ були порушення внутрішньошлуночкової провідності (ПВШП), які характеризувалися, в основному, деформацією зубця R на ЕКГ. На 1му етапі спостереження ПВШП не виявлені в групах ПД і ГПХ3 і виявлені в 15,4% осіб ГПХ0, 14,3% – ГПХ1 і 28,6% – ГПХ2. На 2му етапі ознаки ПВШП зустрічалися в 4,0% пацієнтів ПД, 32,3% – ГПХ0, 57,1% – ГПХ1, 59,3% – ГПХ2 і 11,1% – ГПХ3; на 3му етапі, відповідно, в 35,7, 55,6, 53,6, 57,1 і 60,0%, а на 4му – в 41,4, 61,3, 64,3, 66,7 і 50,0% обстежених. Частота ПВШП у кожній групі неухильно підвищувалася від 1го до 4го етапу (виключення склала група ГПХ3, де зі смертю одного хворого частота ПВШП на останньому етапі знизилася в порівнянні з попереднім) і достовірність розходжень цього показника була істотною: P<0,001 для ПД, ГПХ0 і ГПХ1 і P<0,01 для ГПХ2 і ГПХ3.
В пацієнтів, які перенесли ГПХ, частота ПВШП на кожному з етапів спостереження була вищою, ніж у хворих без цього діагнозу, і дорівнювала на 1му етапі 17,9 проти 10,4%, P>0,05; на 2му – 51,6 проти 24,4, P<0,001; на 3му – 56,1 проти 49,5%, P>0,05; на 4му 63,5 проти 54,9% P>0,05.
Виявлено достовірний взаємозв'язок ПВШП з наявністю перенесеної ГПХ за результатами χ2-тесту (табл. 7), однак за результатами рангової кореляції Спірмена вона була слабкою і негативною (r= –0,013, P<0,05). ПВШП також достовірно корелювало зі ступенем тяжкості радіаційного впливу (r=0,177, P<0,05), але χ2-тест не підтверджував цього взаємозв'язку. Частота ПВШП не залежала від поглинутої дози опромінення. Застосовані статистичні тести не давали переконливої відповіді на існування залежності ПВШП від радіаційного фактора.
Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (ГМЛШ), по даним ЕКГ, завжди "випливала" за діагнозом ГХ, трохи відстаючи від нього за частотою прояву. Так, на 1му етапі гіпертрофія міокарда була виявлена тільки в групах ГПХ0 (9,6%), ГПХ1 (21,4%) і ГПХ2 (17,9%). На наступних етапах частота ГМЛШ збільшувалася: на 4му етапі вона була найвищою в групі ГПХ0 (71,0%), а найменшою – у групі ПД (44,8%), займаючи в групах ГПХ1 (64,3%), ГПХ2 (63,0%) і ГПХ3 (62,5%) проміжне положення між двома попередніми. Була виявлена висока достовірність міжгрупових розходжень (P<0,001) частоти ГМЛШ на 1му і 4му етапах спостереження.
При аналізі залежності ГМЛШ від наявності перенесеної ГПХ виявлено, що на всіх 4х етапах спостереження вона достовірно не розрізнялася в реконвалесцентів ГПХ (16,4, 31,3, 42,4 і 63,5%) і пацієнтів, у яких не було виявлено КМС (6,5, 21,8, 44,0 і 62,6%).
Не було виявлено залежності появи ГМЛШ ні від поглинутої дози, ні від ступеню тяжкості радіаційного впливу або факту перенесеної ГПХ (табл. 7).
Таблиця 7
Залежність частоти різних змін біоелектричної активності міокарда від поглинутої дози, ступеня тяжкості радіаційного впливу і наявності перенесеної ГПХ
|
