|
НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ
АБДАЛА ХАЛЕД МУСА
УДК 615.014.21: 615.453.6:615.07
УДОСКОНАЛЕННЯ ТЕХНОЛОГІЇ ВИРОБНИЦТВА ДРАЖИРОВАНИХ ТАБЛЕТОК АМІНАЛОНУ
15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата
фармацевтичних наук
Харків - 2001
Дисертацією є рукопис
Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національної
фармацевтичної академії України Міністерства охорони здоров`я України
Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор
ПАШНЄВ ПЕТРО ДМИТРОВИЧ,
Національна фармацевтична академія України,
професор кафедри заводської технології ліків.
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор
СПИРИДОНОВ ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ
Державний науковий центр лікарських засобів,
науковий редактор журналу ”Фармаком”;
доктор фармацевтичних наук, професор
ПЕЧЕРСЬКИЙ ПЕТРО ПАВЛОВИЧ
Запорізький державний медичний університет,
професор кафедри технологіі ліків.
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра технології
ліків та клінічної фармації.
Захист відбудеться “ 27 ” квітня 2001 року о 1200 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній
фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. Харків,
вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної
фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4)
Автореферат розісланий “ 24 ” березня 2001 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Гриценко І.С.
1
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Аміналон ( ϒ-аміномасляна кислота) знаходить широке застосування для лікування судинних захворювань головного мозку, після інсульту та пошкоджень мозку.
В медичній практиці застосовують таблетки аміналону по 0,25 г, що вкриті оболонкою. Недоліком технології, що використовується на фар-мацевтичних підприємствах України, є застосування цукрово-борошнового покриття, що призводить до нестабільності (пожовтіння) таблеток в проце-сі зберігання та погіршення їх зовнішнього вигляду. Для заміни такого покриття на суспензійне необхідні нові технологічні підходи до технології нанесення покриття та координальні зміни у складі таблеток-ядер.
Тому створення стабільного препарату на основі удосконаленого складу і технології таблеток-ядер та застосування суспензійного дражиру-вання є актуальним.
Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України (№ держреєстрації 0198U0077011).
Мета і задачі дослідження. Метою роботи було удосконалення складу та розробка науково-обгрунтованої технології виробництва дражированих таблеток аміналону.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:
- провести аналіз сучасного стану технології виробництва таблеток аміналону;
- провести дослідження кристалографічних, фізико-хімічних та тех-нологічних властивостей субстанції аміналону;
- розробити та обгрунтувати оптимальний склад та технологію ви-робництва таблеток-ядер аміналону;
- розробити та обгрунтувати технологію нанесення захисного по-криття на таблетки-ядра;
- вивчити фізико-механічні властивості таблеток-ядер та показники якості лікарської форми, її стабільність у процесі зберігання;
- опрацювати методики якісного та кількісного визначення діючої речовини у препараті;
- провести дослідження гострої токсичності таблеток аміналону, одержаних по удосконаленій технології виробництва;
- вивчити специфічну дію таблеток, одержаних по удосконаленій технології виробництва;
2
- розробити нормативно-технічну документацію на таблетки аміналон, одержані по удосконаленій технології;
- опробувати удосконалену технологію в промислових умовах виробництва.
Об`єкт дослідження. Об`єктом дослідженя є таблетована лікарська форма (ТЛФ), вкрита захисним покриттям.
Предмет дослідження. Предметом дослідження є удосконалення складу та технології виробництва таблеток-ядер аміналону та захисного дражированого покриття з використанням підложки.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовували наступні технологічні та фізико-механічні методи:
- оптичну кристалографію, мікрозйомку для дослідження кристало-графічних властивостей субстанції аміналону;
- методи визначення об`ємної густини, сипкості, кута природнього відкосу, пресованості субстанції та таблеткової маси, сили виштов-хування запресованої таблетки для оцінки технологічних властивостей субстанції та фізико-механічних властивостей таблеток-ядер;
- методи визначення механічної міцності (на роздавлення) таблеток-ядер, міцності на стирання, середньої маси таблеток, розпадання для контролю їх якості;
- метод вимірювання в`язкості суспензії на віскозиметрі РВ-8;
- методи визначення міцності поверхні та оцінки ступеня адгезії покриття таблеток ;
Якісний та кількісний аналіз діючої речовини – аміналону проводили сучасними хімічними та фізико-хімічними методами: тотожність - реакцією з нінгідрином та тонкошаровою хроматографією, розчинність та кількісне визначення – реакцією з 0,01 М розчином натрія гідроксиду.
Для вивчення мікробіологічної чистоти застосовували метод серійних розведень препарату у поживних середовищах.
Дослідження токсичності таблеток, одержаних за удосконаленою тех-нологією, проводили в гострих дослідах з постановкою орієнтовного експе-рименту визначення середньолетальних доз за методом Т.В. Пастушенка зі співавторами. ЛД50 препарату розраховували за методикою В.Б. Прозоровського.
Вивчення специфічної фармакологічної активності таблеток, одержа-них за удосконаленою технологією, визначали методом “відкритого поля” та тестом екстраполяційного позбавлення.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.
3
Наукова новизна одержаних результатів. На основі вивчення крис-талографічних, фізико-хімічних та технологічних властивостей субстанції аміналону науково-обгрунтований та експериментально підтверджений раціональний склад та технологія виробництва таблеток аміналону, вкритих оболонкою.
Новизна досліджень препарату аміналон полягає в оригінальній комбінації підложки та суспензійного покриття , що потребує застосування різних технологічних прийомів при одержанні таблеток, вкритих захисним покриттям.
Запропоновано науково-методичний підхід до пошуку оптимальної технології одержання таблеток-ядер на основі легко розчинної субстанції та методів нанесення на них cуспензійного покриття, що не застосовувались раніше на фармацевтичних підприємствах України.
Визначена специфічна фармакологічна активність препарату, одержаного за удосконаленою технологією, та доведена його відносна нешкідливість.
Вивчено стабільність препарату у двох видах упаковки протягом двох років зберігання (термін спостереження).
Практичне значення одержаних результатів. Удосконалена і запропонована до виробництва нова технологія одержання таблеток аміналону, вкритих захисною оболонкою, що забезпечує стабільність лікарської форми у процесі зберігання.
Розроблена та затверджена нормативно-технічна документація на таблетки аміналону, вкриті оболонкою: тимчасовий технологічний регламент та тимчасова фармакопейна стаття на лікарський засіб.
Удосконалена технологія отримання препарату опробувана в умовах промислового виробництва ВАТ “Фармацевтична фірма “Здоров`я” (акт опробування технології одержання таблеток-ядер від 20.09.2000 р., акт опробування технології нанесення покриття на таблетки-ядра від 15.10.2000 р). Виробництво препарату включено до плану цього підприємства на 2001-2002 рр. (довідка від 17.11.2000 р.).
Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри тех-нології ліків з курсом промислової фармації Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (акт впровадження від 27.01.2000 р.) і кафедри заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України (акт впровадження від 11.02.2000 р.). за темою “Тверді лікарські форми”.
Особистий внесок здобувача. Здійснено пошук і аналіз даних щодо сучасного стану проблеми створення таблетованих лікарських препаратів ноотропної дії та технології їх виробництва.
4
Проведені дослідження кристалографічних, фізико-хімічних та технологічних властивостей субстанції – аміналона.
Теоретично обгрунтовано та експериментально підтверджено удосконалений склад та технологію виробництва таблеток-ядер аміналону і технологію нанесення водного покриття на таблетки-ядра із застосуванням вологозахисної підложки.
Визначено стабільність таблеток у двох видах упаковки.
За участю автора розроблено методики якісного та кількісного визначення діючої речовини у препараті та проведені дослідження специфічної фармакологічної активності та гострої токсичності.
Розроблено тимчасовий технологічний регламент та тимчасову фармакопейну статтю на таблетки аміналону, вкриті оболонкою.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на V-му національному з`їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999) та науковій конференції молодих вчених та студентів Національної фармацевтичної академії України (Харків, 2000).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 5 наукових праць, в тому числі 3 статті та 2 тези доповідей.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, присвяченого об`єктам та методам досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-6), загальних висновків, списку використаних джерел та додатків. Робота викладена на 132 сторінках машинопису, містить 12 рисунків, 15 таблиць і 7 додатків. Список використаної літератури містить 159 джерел, у тому числі 77 іноземних.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Теоретичне та експериментальне обгрунтування складу та технології виробництва таблеток аміналона, вкритих оболонкою
Розробка складу та технології таблеток-ядер аміналону
Вміст діючої речовини в таблетках-ядрах аміналона складає 0,25 г. Для вибору допоміжних речовин при розробці складу та технології лікарської форми – таблеток аміналону, що вкриті оболонкою, були вивчені кристалографічні, фізико-хімічні та технологічні властивості діючої речовини. Результати досліджень наведені в табл. 1.
5
Таблиця 1.
Фізико-хімічні та технологічні властивості
субстанції аміналона
Примітка: n=5, Р=95%.
За результатами кристалографії субстанція аміналону являє собою полідисперсний кристалічний порошок у вигляді подовжених призм та їх безформних уламків. Середній розмір часток домінуючої фракції складає 60-640 мкм, при формфакторі 0,18 це вказує на їх анізодіаметричність.
З аналізу даних кристалографії та табл. 1 можна зробити висновок, що частки субстанції аміналону за рахунок високого ступеня дисперсності
та анізодіаметричності мають незадовільну сипкість, що й зумовило вибір технології вологого гранулювання. Низькі значення пресованості субстанції пояснюються слабкими когезійними силами між частками. Крім того, субстанція аміналону здатна до значного вологопоглинання, що призводить до опливання часток. Тому ці властивості діючої речовини потребували застосування таких допоміжних речовин, котрі забезпечили б високу ступінь пресованості, вологорегуляційної здатності та оптимальний час розпаду таблеток.
З метою зменшення вологопоглинання в якості гідрофобізаторів були досліджені такі речовини: магнія оксид та магнія карбонат основний. Виявилось, що гідрофобізуючі властивості цих речовин однакові, що дозволило ввести до складу таблеток магнія карбонат основний, як речовину з меншою антацидною дією. Результати залежності вологопоглинання таблеткової маси від вмісту в ній магнію карбоната основного наведені на рис. 1.
Рис. 1. Залежність вологопоглинання таблеткової маси від вмісту магнія карбоната основного (при 100% відносній вологості протягом 24 годин).
З рис. 1 видно, що магнія карбонат основний значно зменшує воло-гопоглинання в умовах 100% відносної вологості. Оптимальною кількістю його в таблетці є 5,6%. Гідрофобізуючий вплив магнія карбоната основного пояснюється, певно, тим, що його частки аморфної структури, маючи велику питому поверхню за рахунок дрібної дисперсності, адсорбуються на поверхні часток аміналону, придаючи їм гідрофобний характер.
Беручи до уваги низкі значення пресованості субстанції аміналону, а також той факт, що введення до складу таблеток магнія карбоната основного також погіршує пресованість, для підвищення механічної міцності таблеток було введено мікрокристалічну целюлозу (МКЦ). При вивченні залежності міцності таблеток від кількісного вмісту МКЦ встановлено, що оптимальна кількість її в таблетковій суміші повинна бути в межах 7-8 %, що забезпечує необхідну механічну міцність таблеток для покриття їх оболонкою – 40-50 Н.
Для вивчення впливу зв`язуючих речовин на фізико-механічні властивості таблеток та показники їх якості як зволожуючі агенти були досліджені наступні розчини: 64% цукровий сироп, 5% крохмальний клейстер, 10%,15% та 20% водяні розчини полівінілпіролідону (ПВП) та 2-4% розчини желатину медичного.
Встановлено, що найкращі показники якості мають таблетки, одержані на основі 3% р озчину желатину. Час розпадання таблеток при
7
механічній міцності 50-60 Н складає 8-10 хвилин.
Таким чином з`ясовано, що основними компонентами лікарської форми повинні бути: аміналон, МКЦ, магнія карбонат основний, що зволожуються розчином желатину медичного та ковзька речовина – кальція стеарат. Однак, в результаті напрацювання таблеток такого складу спостерігалось “затирання” маси, що зовсім неприпустимо при постійній роботі таблеткового пресу в умовах промислового виробництва. Тому для зменшення сили виштовхування таблеток із матриці виникла необхідність введення до складу таблеток компонента, що виконував би функції ковзької та змащуючої речовини, а саме – тальку медичного високодисперсної фракції у кількості 3%.
Виходячи з викладеного вище, було розроблено наступний склад таблеток-ядер аміналону у розрахунку на одну таблетку:
г %
Аміналон (ФС 24У-1903-96) 0,250 83,33
Магнію карбонат основний (ГФ Х, ст. 382) 0,017 5,66
Целюлоза мікрокристалічна ВФС 42-2185-93 0,020 6,67
Желатин медичний (ГФ Х, ст.309) 0,001 0,34
Тальк медичний (ТУ 21-5810-793-91) 0,009 3,00
Кальцій стеариновокислий (ТУ 6-09-17-317-96) 0,003 0,60
Маса таблетки-ядра: 0,300 г 100,00 %
Вивчення кінетики сушіння дозволило встановити оптимальні технологічні параметри процесу сушіння таблеткового грануляту в
сушарці поличкового типу до залишкової вологості 0,5-2,0%. Температура сушіння 45-500 С, час – 1,5 години при товщині шару 1 см. .
Таким чином, розроблено склад таблетки-ядра. Але беручи до уваги високу вологопоглинаючу здатність субстанції аміналону виникла необхідність захисту таблетки-ядра від факторів зовнішнього середовища.
Розробка складу та технології нанесення покриття на таблетки-ядра аміналону
При розробці оптимального складу захисного покриття таблеток виходили з того, що в якості розчинника та носія системи повинна бути тільки вода та водяні розчини допоміжних речовин, що важливо як з точки зору наявності обладнання для нанесення покриття з водних систем на більшості фармацевтичних підприємств України, так і з питань захисту навколишнього середовища.
Експериментально встановлено, що в якості носія суспензії повинен бути 70% цукровий сироп. Але маючи кристалічну структуру, покриття на
8
такій основі досить крихке, бо із-за слабкої адгезійної та когезійної здатності має малу механічну міцність.
З метою зменшення вказаних недоліків в якості структурних елементів покриття вивчались такі речовини як: магнія оксид, магнія карбонат основний та кальція карбонат. Встановлено, що тільки введення магнія карбоната основного дозволяє одержати покриття, яке б задоволь-ляло основним вимогам: незначне вологопоглинання, міцність, розпадан-ня, стабільність у процесі зберігання.
Дослідження по вологопоглинанню покриття проводили після витримки таблеток, вкритих оболонкою, протягом 24 годин у ексикаторі при 100% відносній вологості повітря та температурі (20±2)0 С.
Міцність поверхні вкритих оболонкою таблеток (мікротвердість, Н, Н*Па) визначали за допомогою мікроміцномера ПМТ-3 за формулою (1):
 1,02*105
де: 1854 – постійна величина;
Р – навантаження, кг;
С – діагональ відпечатку (мікрон) – середнє арифметичне обох
діагоналей відпечатку, мм
На підставі проведених досліджень встановлено оптимальну кіль-кість магнія карбоната в суспензії, що складає 13-14%. Однак міцність поверхні покриття на різних ділянках коливалась, що свідчило про нерів-номірність розподілу структурних елементів у масі покриття. Це викликало необхідність введення до складу суспензіі допоміжної речовини ковзької дії – тальку медичного, який теж сприяє підвищенню міцності покриття.
Механізм впливу тальку на розподіл щільностей поверхні та міцності покриття пояснюється наступним чином. Тальк – один із представників типу пластинчатих силікатів, у основі яких лежать шари щільної гексагональної упаковки з гідрооксидів магнія, алюмінія, кальція. Шари пов`язані між собою ван-дер-ваальсовими силами, найслабкішими з усих видів хімічних зв`язків. Завдяки цій властивості та дрібній дисперс-ності часток тальку вони здатні до деформації та рівномірному розподілу по усій масі покриття, щільно заповнюючи мікрощілини між частками структурних елементів. При цьому спостерігається кращий розподіл щільностей і покриття набуває властивості пружньої пластичності. В результаті чого зростає його механічна міцність.
З метою придання покриттю більшої пластичності та адгезійної здатності досліджувались високомолекулярні сполуки: ПВП, поліе-
9
тиленгліколь (ПЕГ) та натрий карбоксиметилцелюлоза (Na КМЦ). Результати визначення впливу пластифікаторів на якість дражированих таблеток представлені в табл. 2.
Таблиця 2
Вплив пластифікаторів на механічну міцність покриття таблеток аміналона
З даних табл.2 видно, що найкращу пластифікуючу здатність має ПВП. ПЕГ проявляє незначні пластифікуючі властивості. NaКМЦ хоча й пластифікує покриття, однак із підвищенням її концентрації зростає в`язкість суспензії.
За оптимальну концентрацію ПВП було вибрано 0,75%, при цьому міцність покриття таблеток на його основі була 7,65 Па, що достатньо для різного способа фасування та транспортування таблеток. Подальше зростання концентрації ПВП в суспензії призводить до незначного підвищення міцності покриття.
Механізм пластифікації покриття є у наступному. ПВП – являється високомолекулярною сполукою (полімером) вінілпіролідона, що складається із нерозгалужених молекул з функціональними групами. В розчині молекули ПВП поєднуючись між собою утворюють просторову сітку, а молекули цукру, що розчинені у воді, виявляються замкненими у осередки сітки. У процесі сушіння покриття вода, яка знаходиться у окремих осередках сітки, виводиться, а цукор, що там залишився, кристалізуючись має можливість з`єднуватись у зростки, як це має місце
| 
