Библиотечный каталог авторефератов Украины

Українська  фармацевтична академiя

ковальова Світлана Володимирівна

УДК  547.756:54.04:54.057

Cинтез, властивості та біологічна активність ефірів та амідів 2ок­со­-
ін­до­лі­нкарбонових кислот

15.00.02 — фармацевтична хімія і фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Харків — 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі токсикологічної хімії Української фармацевтичної академії, Міністерство охорони здоров’я України.

Науковий керівник:        доктор хімічних наук, професор

       БОЛОТОВ Валерій Васильович

       Українська фармацевтична академія, завідуючий  кафедрою аналітичної хімії

Офіційні опоненти:                   доктор хімічних наук, професор

       УКРАЇНЕЦЬ Ігор Васильович

       Національна фармацевтична академія України,

                                                           професор  кафедри фармацевтичної хімії

       доктор фармацевтичних наук, професор

       ПЕТЮНІН Генадій Павлович

       Харківський інститут удосконалення лікарів,

       завідуючий кафедрою клінічної біохімії і

       судово- медичної токсикології

Провідна установа:                Державний науковий центр лікарських засобів

       (м. Харків), лабораторія допоміжних хіміко-         фармацевтичних речовин та кровоспинних      матеріалів

Захист відбудеться “ 1”_жовтня 1999 року о 1300 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “ 27 ” серпня  1999 р.

Вчений секретар

спеціалізованої  вченої  ради                                               ГРИЦЕНКО І.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Створення нових високоефективних лікар­сь­ких препаратів з низькою токсичністю є однією з основних задач фармацевтичної хімії.

У методологічному відношенні для вирішення цієї задачі найчас­тіше використовують метод модифікації структури сполук з відомою фармакологічною активністю.

Значний інтерес для пошуку сполук з високою фармакологічною активністю являють похідні індолу, серед яких відомі амінокислоти (триптофан), нейрогормон серотонін, ряд природних алкалоїдів і син­тетичних засобів (індометацин, димекарбін) та ін. У хімічному та фармакологічному відношеннях маловивченими є 2-оксоіндолін-3-карбонові кислоти та їх похідні, серед яких відомі сполуки з протимікробною, протизапальною, анальгетичною та іншими видами фармакологічної дії.

Серед зазначених сполук маловивчені як у хімічному так і у фармакологічному відношеннях галоїдалкілати ос­нoв­них амідів і ефірів     2-оксоіндолін-1-, 5- і 7-карбонових кислот, а та­кож аміди 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот.

Разом з тим, структурні особливості цих речовин дозволяють при­пустити наявність у них токолітичної, протимікробної, протизапальної та анальгетичної активності.

Пошук сполук зі вказаними видами фармакологічної дії становить значний інтерес.

Названі групи сполук і склали предмет цього дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, те­мами. Дисер­тація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Укра­їн­сь­кої фармацевтичної академії з проб­леми МОЗ України (номер держав­ної реєстрації 0198 U 007011).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є синтез нових біоло­гіч­но активних сполук у ряді оснoвних ефірів і амідів 3,3-діарил-2-ок­со­індолін-1-, 5- та 7-карбонових кислот, а також амідів 2-оксо­ін­до­лін-3-гліоксилових кислот, визначення найбільш перспективних з них для подальшого впровадження як потенційних лікар­сь­ких засо­бів.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені такі задачі:

• здійснити синтез йодметилатів і метилбензолсульфонатів N,N-ді­ал­кіламіноетилових ефірів і N,N-діалкіламіноалкіламідів 3,3-ді­арил-2-оксоіндолін-1-, 5- та 7-карбонових кислот;
• розробити різні препаративні методики синтезу амідів 2-ок­со­ін­до­лін-3-гліоксилових кислот:

   шляхом конденсації 2-оксоіндолінів з ефірами оксамінових кислот;

   шляхом амінолізу ефірів 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот;

• вивчити конденсацію ефірів 2-ок­со­ін­до­лін-3-гліоксилових кислот з деякими орто-заміщеними анілінами, структурні особливості кот­рих дозволяють припустити можливість гетероциклізації;
• вивчити фізико-хімічні властивості одержаних сполук;
• провести фармакологічний скринінг одержаних сполук і встановити елементи зв’язку між їх структурою та фармакологічною активністю;
• відібрати найбільш перспективні хімічні сполуки для поглиб­лених фармакологічних досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблені методи синтезу четвертинних солей оснoвних ефірів та амідів 3,3-ді­арил-2-оксо­ін­долін-1-оцтових, 5- і 7- карбонових кислот.

Запропонований спосіб синтезу етилових ефі­рів 2-ок­со­ін­до­лін-3-гліоксилових кислот на основі 3-гідразонів іза­тину, котрі є вихідними сполуками в синтезі амідів 2-оксо­ін­до­лін-3-гліоксилових кислот.

Вперше вивчені умови амінолізу вказаних ефірів в залежності від природи амінів,  розчинників, молярних співвідношень між вихідними речовинами та температури.

Вивчені особливості конденсації зазначених ефірів з деякими орто-заміщеними анілінами.

У результаті проведених досліджень одержано близько 70 спо­лук, не описаних у літературі, структура котрих підтверджена дани­ми елементного аналізу, ІЧ-, ПМР- і мас-спектрів, а у деяких ви­пад­ках – зустрічним синтезом.

Вивчена токолітична, протизапальна, анальгетична та протимікробна активність одержаних сполук. Установлені елементи зв’яз­ку між структурою та фармакологічною активністю одержаних речовин.

Серед вивчених речовин знайдені сполуки з високою токо­літичною, протизапальною, анальгетичною та протимікробною ак­тив­ніс­тю.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методи одержання йодметилатів і метилбензолсульфонатів N,N-ді­ал­кіламі­но­етилових ефірів і N,N-діалкіламіноалкіламідів 3,3-ді­арил-2-оксоін­до­лін-1-, 5- та 7-карбонових кислот і амідів 2-ок­со­ін­до­лін-3-гліок­си­ло­вих кислот, які можуть бути використані для подальшого спрямо­ва­ного синтезу біологічно активних сполук.

Розроблена методика одержання етилових ефірів 2-оксоіндо­лін-3-гліоксилових кислот з виключенням стадії отримання 2ок­со­ін­до­лі­нів, що значно зменшує витрати металічного натрію та абсолютного етанолу, а також скорочує час, відведений на синтез.

Проведений фармакологічний скринінг синтезованих сполук по­ши­рює подальший цілеспрямований пошук потенційних лікарсь­ких засобів.

Як перспективний протидифтерійний засіб для подальших поглиблених досліджень запропоновано 4'-броманілід 5-бром-2-оксоіндолін-3-гліокси-лової кислоти, для якого розроблено проект тим­часової фармакопейної статті.

Розроблені методи синтезу, а також результати фізико-хімічних і фармакологічних досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу та навчальний процес кафедр фармацевтичної хімії Запорізького медичного університету та Української фармацевтичної акаде­мії.

Особистий внесок здобувача:

• експериментальна синтетична частина роботи, спек­тральні дослідження, а також розробка проекту ТФС виконані осо­бисто автором;
• результати синтетичних, фізико-хімічних і біологічних дослі­д­жень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю УкрФА “Досягнення сучасної фар­мації – в медичну практику” (Харків, 1996); на Україн­ській конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів” (Хар­ків, 1997); на Україн­ській конференції, приуроченій 80-річчю ДДУ “ХVIII Україн­ська конференція з органічної хімії” (Дніпропетровськ, 1998); на сесії Відділення хімії НАН Ук­раїни “Наукові основи роз­роб­ки лікарських препаратів” (Харків, 1998).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 3 статтях, 1 патенті України,  1 тезах доповідей.      

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, трьох розділів, загальних висновків, списку літературних джерел, 4 додатків.

Загальний об’єм дисертації складає  146 сторінок.

Робота ілюстрована 57 схемами, 10 рисунками і 17 таблицями.

Перелік використаних літературних джерел містить 219 найменувань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез і властивості основних ефірів і амідів 3,3-діарил-

     2-оксоіндолін-1-, 5- і 7-карбонових кислот

Отримання вихідних 3,3-діарил-2-оксоіндолін-1-оцтових кислот (3) здійснювали шляхом конденсації 3,3-ді­арил-2-оксоіндолінів (1) і етилового ефіру хлороцтової кислоти в присутності етилату натрію з подальшим лужним гідролізом утворених ефірів 2 (схема 1):

Схема 1

Основні ефіри та аміди одержували в результаті конденсації хлорангідридів 4 з 2-діалкіламіноетанолами або 2-діал­кіл­амі­но­етиламінами  відповідно. Отримані гідрохлориди N,N-діалкіламіноетилових ефірів і N,N-діалкіламіно-етиламідів 3,3-діарил-2-оксоіндолін-1-оцтових ки­с­лот (5) переводили в основи, які за допомогою метилйодиду або метилового ефіру бензолсульфокислоти перетворювали в четвертинні амонієві солі загальної формули 6 (схема 2).

Схема 2

6: a R=H, R'=CH3, Ar=C6H4CH3-n, X=О, Y= C6H5SO3?; б R=H, R'=C2H5,       Ar=C6H4CH3-n, X=О, Y=I?; в R=5-NO2, R'=C2H5, Ar=C6H4CH3-n, X=О, Y=I?;

г R=5-Br, R'=C2H5, Ar=C6H5, X=О, Y=I?; д R=5-Cl, R'=C2H5, Ar=C6H5, X=О, Y=I?; е R=H, R'=C2H5, Ar=C6H4CH3-n, X=NH, Y=I?; є R=H, R'=CH3, Ar=C6H4CH3-n, X= NH, Y= C6H5SO3?

Синтез йодметилатів основних ефірів 3,3-дифеніл-2-оксоіндолін-5- і 7-карбонових кислот (11а-д) здійснювали за схемою 3. Омиленням ефірів 7 одержували відповідні кислоти 8, які взаємодією з хлористим тіонілом переводили в хлорангідриди 9. Останні конденсували з діалкіламіноетанолами. При цьому утворювались гідрохлориди основних ефірів 10, котрі переводили в основи, а потім піддавали кватернізації за допомогою метилйодиду.

Схема 3

11:  положення складноефірної групи 5: а R=H, R?=CH3; б R=H, R?=C2H5;

                                                                   в R=CH2C6H5, R? =CH3

                                                      7: г R=H, R?=CH3; д R=H, R?=C2H5

Отримані йодметилати та метилбензолсульфонати 6б-є, 11а-д є кристалічними сполуками білого кольору (6а–світло-жовтого кольору), дуже мало розчинні у воді.

Структура сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектрів.

За даними дослідження токолітичної активності встановлено, що в ряді сполук 6а-є найбільш виражений гальмуючий вплив на діяльність матки виявляють ефіри 6а-д. Порівняль­на релаксуюча спроможність ефіру 6б з бриканілом (аналогом за фармакологічною дією) свід­чить, що за утеродепримуючою дією він близький до останнього і є цікавим для поглибленого вивчення.

Токолітична активність йодметилатів 11а-д залежить від природи алкільних радикалів R?, наявності замісника біля кільцевого атому азоту, а також від розташування складноефірної групи в анельованому бензольному кільці (йодметилати, які містять складноефірну групу у положенні 5 при відсутності замісника у кільцевому атому азоту токолітичної активності не виявили). Переміщення складноефірної групи в положення 7 (сполука 11д) приводить до появлення вираженої токолітичної активності. Вказана сполука виявилася найактивнішою в ряді похідних 11а-д.

За гострою токсичністю вивчені похідні слід віднести до малотоксичних сполук.

2. Синтез і властивості амідів 2-оксоіндолін-3-гліоксилових

       кислот

Синтез амідів 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот здійснювали двома шляхами. Перший з них полягав в конденсації етилових ефірів 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот з амінами, а другий – в конденсації 2 оксоіндолінів з ефірами оксамінових кислот.

Необхідні для синтезу амідів 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот         2-оксоіндоліни 15 і етилові ефіри 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот 16     добували з ізатинів 12 за  схемами 4 та 5 відповідно.

Схема 4

Ізатини 12 при конденсації з гідразин гідратом утворюють гідразони ізатинів 13, які за умовами реакції Кіжнера-Воль­фа через перехідні стани А і Б утворюють натрієві солі 2ок­со­­індолінів 14. Останні під дією кислот перетворюються на 2ок­соіндоліни 15, які в умовах складноефірної конденсації з діетилоксалатом за Кляйзеном  утворюють етилові ефіри 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот 16 (схе­­ма 5):

Схема 5

Враховуючи, що схема синтезу ефірів 16 з гідразонів 13 має істотний недолік (для синтезу 1 моля цільового продукту потрібно 6,2 моля металічного натрію та 1 л абсолютного етилового спирту), а також те, що металічний натрій та абсолютний етанол використовуються як на стадії добування натрієвих солей 2оксо­ін­до­лінів 14 із гідразонів 13 (схема 4), так і на стадії добування ети­лових ефірів 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот 16 із 2ок­со­ін­до­лі­нів 15 (схема 5), ми спробували виключити стадію ви­ді­лен­ня 2ок­со­ін­до­лі­нів 15 і проводити конденсацію натрі­є­вих солей 2ок­со­ін­до­лі­нів 14 з діетилоксалатом у реакційному середовищі після завершення процесу відновлення гідразо­нів (схема 4).

Проведені дослідження дозволили зробити висновок про те, що такий шлях синтезу приводить до практично однакових виходів цільових продуктів 16, і дозволяє скоротити витрати металічного натрію, абсолютного етанолу та часу.

Конденсацією етилових ефірів 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот  з амінами одержували аміди 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот. Однією з задач було вивчити вплив на зазначену реакцію різних факторів – природи аміну, природи розчинника, молярних співвідношень між ефірами 16 і амінами, температури.

Зважаючи на те, що 3-ацильні похідні 2ок­со­ін­до­лі­ну характеризуються високим ступенем енолізації, структуру ефірів 16 можна подати у вигляді кетонних 16 і енольних А і Б форм, стабілізованих внут­ріш­ньомолекулярними водневими зв’язками (схема 6):

Схема 6

Відомо, що неводні розчинники можуть істотно впливати на таутомерні перетворення, реакційну здатність сполук (механізм і швидкість реакцій, їх напрямок), що пояснюють багатьма причинами (вплив діелектричної проникності середовища, в’язкістю, вибірковою та специфічною сольватацією).

Багато які реакції піддаються біфункціональному каталізу. Зо­крема, амфотерні розчинники (спирти) сприяють здійсненню ба­га­то­центрових (пуш-пульних) механізмів, які забезпечують синхрон­ність розриву старих і утворення нових зв’язків, що є вигідним у енергетичному відношенні.

Нами встановлено, що в середовищі спиртів (метанол, етанол, пропанол) конденсація первинних аліфатичних амінів з ефірами 16 не відбувається. Це можна пояснити тим, що ці ефіри ви­яв­ляють кислотні властивості та з аліфатичними амінами утворюють солі (схема 7). В результаті аміни втрачають нуклео­філь­ність і реак­ція не проходить. Утворення солей 17 було під­тверд­же­но нами експериментально.

Схема 7

Тривале кип’ятіння ефіру 16 з аліфатичними амінами в молярних співвідношеннях 1:1 не приводить до утворення амі­дів.

При використанні подвійної кількості аліфатичних амінів кип’ятіння в зазначених спиртах приводить до утворення незначної кількості амідів 18 (схема 8).

Схема 8

18:  R=H; R?=H;Br; R?= н-C3H7; іsо-C3H7; (C2H5)2N-(CH2)2; H3CO-(CH2)3; H3C-(CH2)4; HO-C2H4; H3C-(CH2)3; HOOC-CH2; HOOC-(CH2)3; HOOC-(CH2)5

При цьому паралельно проходить процес деацилювання ефірів 16 з утворенням N,N'-діалкілоксамідів 19. Структура ос­тан­ніх була підтверджена зустрічним синтезом при взаємодії від­повідних амінів з діетилоксалатом. Слід відмітити, що другий процес є переважнішим.

Тим часом проведення вказаної конденсації в середовищі трет-бутилового спирту приводить до утворення амідів 18 з виходом понад 80%. Це, очевидно, пов’язано зі стеричними особливостями трет­-бу­­танолу в сольватаційних явищах, а також його підвищеною нук­леофільністю в порівнянні з вищеназваними спиртами. Слід відмітити, що процес амідування ефірів первинними алі­фа­тичними амінами успішно відбувається в середовищі основних апротонних розчинників: піридині, діоксані, диметилформ­амі­ді при молярних співвідношеннях реагентів 1:1. При використанні подвійної кількості аліфатичного аміну при нагріванні на киплячій водяній бані ут­во­рюється суміш відповідного аміду 18 та N,N'-діалкіл­ок­са­мі­ду 19. В той же час при проведенні реакції у середовищі диметилформаміду при кімнатній температурі з добрим виходом утворюються аміди 2-оксоіндолін-3-гліоксилових кислот.

При проведенні конденсації ефірів 16 з амінокислотами в реакційне середовище додавали еквімолярну кількість триетиламіну для зв’язування карбоксильної групи.

Інакше поводять себе в реакції амідування ефірів 16 аро­матичні аміни. Так, при взаємодії ефірів 16 з анілінами в середовищі етанолу у молярному спів­відношенні 1:1 з високим виходом утворюються аніліди 20 (схема 9).

Схема 9

20:  R=H; СН3; R?=H;Br; Ar= C6Н5; 4-Br-C6Н4; 4-Cl-C6Н4; 2,5-Cl2-C6Н3; 4-F-C6Н4; 3-I-C6Н4;  4-I-C6Н4; 4-COOH-C6Н4; 3-COOH-4-OH-C6Н3; 4-OH-C6Н4; 4-COСН3-C6Н4;   3-OСН3-C6Н4;   4-OСН3-C6Н4;   3-СН3-C6Н4;   4-СН3-C6Н4;

4-OC2Н5-C6Н4; 4-NO2-C6Н4; 1-C10Н7;  2-C10Н7;  4-N(СН3)2-C6Н4;  C6Н5-СН2;

4-COO(СН2)2N(C2Н5)2-C6Н4; 4-SCHF2-C6Н4; 4-OCF3-C6Н4; 3-SO2NH2-C6Н4;   4-SO2NH2-C6Н4; 4-Cl-C6Н4-СН2; 2-C5Н4N-СН2; 3-C5Н4N-СН2; 3-C5Н4N; C6Н5-СH(СН3); C6Н5-(СН2)2; 1-C10Н7-NH(СН2)2NH; C6Н11