|
НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ
ІВАНОВ ДМИТРО ОЛЕКСІЙОВИЧ
УДК 661.12.122:615.453.42:615.276
РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА УДОСКОНАЛЕННЯ ТЕХНОЛОГІЇ ТВЕРДИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ ІНДОМЕТАЦИНУ
15. 00. 01 – технологія ліків та промислова фармація
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Харків – 2001
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України Міністерства охорони здоров`я України
Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ, Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри заводської технології ліків
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України, ЯРНИХ ТЕТЯНА ГРИГОРІВНА, Національна фармацевтична академія України, професор кафедри аптечної технології ліків;
доктор фармацевтичних наук, професор КАЗАРИНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ Державний науковий центр лікарських засобів, завідуючий відділом таблетованих лікарських засобів
Провідна установа:. Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра промислової фармації
Захист відбудеться “26 “ жовтня 2001 року о 1000 год. на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м.Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168,м. Харків, вул. Блюхера, 4)
Автореферат розіслано “ 21 ” вересня 2001 року.
Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради Гриценко І. С.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. За даними ВООЗ нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) посідають друге місце після антибіотиків за масовістю їх використання. Значну питому вагу вони мають у лікуванні ушкоджень та захворювань органів опору та руху. Як свідчать дослідження, деструктивні зміни в суглобах складають до 50% у людей сорокалітнього віку, та – 90% у семидесятирічних.
Найчастіше використовується серед НПЗП при терапії запальних захворювань органів опору та руху індометацин в різних лікарських формах. Це пояснюється його ефективністю та низькою вартістю.
На сьогодні потреба вітчизняного фармацевтичного ринку у препаратах індометацину більш як на 84% забезпечується зарубіжними препаратами. Вищезазначене потребує розробки нових вітчизняних технологій виготовлення препаратів індометацину та удосконалення існуючих.
Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідницьких робіт Національної фармацевтичної академії України з проблеми “Фармація” МОЗ України (номер державної реєстрації 0198U007011).
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка науковообгрунтованого складу і технології виготовлення таблеток та капсул з індометацином для лікування запальних захворювань органів опору і руху та впровадження в промислове виробництво.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:
- вивчити фізико – хімічні та технологічні властивості субстанції індометацину;
- розробити оптимальний склад і технологію виготовлення таблеток та капсул з індометацином, методики якісного та кількісного аналізу діючої речовини у розроблених препаратах;
- встановити основні показники якості запропонованих лікарських препаратів з індометацином, обгрунтувати термін та умови їх зберігання;
- провести доклінічне та клінічне вивчення розроблених препаратів;
- розробити та впровадити у виробництво промислові регламенти виготовлення таблеток та капсул з індометацином;
- провести маркетингові дослідження та економічно обгрунтувати виробництво нових лікарських препаратів індометацину;
- розробити та подати до Фармакологічного центру та Фармакопейного комітету МОЗ України нормативно – технічну та аналітичну документацію на створені препарати.
Об`єкти дослідження – таблетки індометацину по 0,025г, отримані методом прямого пресування та капсули індометацину по 0,025г.
Предмет дослідження – субстанція індометацину, яка відповідає вимогам Британської Фармакопеї 93 (98), має сертифікат відповідності (протокол аналізу №149/95 –151/95 та реєстраційне посвідчення (РС.01.99/00183 від 12.01.99), а також допоміжні речовини, які широко використовуються у хіміко- фармацевтичній промисловості та відповідають вимогам нормативно-технічної документації.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовували фізичні та фізико - хімічні методи: оптичну кристалографію; ситовий аналіз; методи визначення об'ємної густини, сипкості, кута природнього відкосу, пресованості порошків, сили виштовхування запресованої таблетки для оцінки технологічних властивостей порошків; методи визначення міцності на роздавлення, розлом та стирання, часу розпаду, рівномірності дозування, середньої маси таблеток та наповнених капсул з метою контролю їх якості. Вивчення цих показників проводилося з використанням стандартних методик на стандартному обладнанні.
Якісний та кількісний аналіз діючої речовини проводили сучасними хімічними та фізико-хімічними методами: реакцією тотожності з 2М розчином натрію гідроксиду, УФ-та ІЧ-спектрофотометрією, тонкошаровою хроматографією на закріпленому шарі сорбенту.
Дослідження токсичності таблеток та капсул проводили в умовах гострих дослідів з постановкою орієнтовного експерименту визначення середньолетальних доз за методом Т. В. Пастушенка. ЛД50 для розроблених препаратів розраховували за методом В.Б. Прозоровського.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі вивчення кристалографічних, фізико-хімічних та технологічних властивостей субстанції індометацину та допоміжних речовин означено науково - методичний підхід до розробки складу та технології виготовлення таблеток та капсул індометацину.
Розроблено склад та технологію виготовлення таблеток індометацину методом прямого пресування
Вперше на Україні теоретично та експериментально обгрунтовано раціональний склад та запропановано технологію виготовлення препарату індометацину у формі капсул.
Досліджені фізико – хімічні властивості запропонованих лікарських препаратів “Таблетки індометацину 0,025” та “Капсули індометацину 0,025“, розроблені методики їх якісного та кількісного аналізу, визначені умови та терміни їх зберігання.
Удосконалена методика аналізу якості препаратів індометацину при використанні методу тонкошарової хроматографії в закріпленому шарі сорбенту.
Доклінічними та клінічними дослідженнями встановлена висока специфічна активність та відносна нешкідливість розроблених таблеток та капсул з індометацином.
Проведено маркетингові дослідження українського споживчого ринку твердих лікарських форм з індометацином, та аналіз економічних показників виробництва таблеток індометацину за розробленою технологією .
Практичне значення одержаних результатів. До медичного застосування та промислового випуску впроваджені таблетки та капсули індометацину по 0,025г. Розроблена та затверджена нормативно-технічна документація на запропоновані препарати:
- інструкції по медичному використанню таблеток та капсул з індометацином ( 29 лютого 1996 р.);
- ТФС 42У-97/42-247-95 (з 1999 року ФС 42У-97/42-479-99) “Таблетки індометацину 0,025”;
- ТФС 42У-97/42-1667-95 (з 1999 року ФС 42У-97/42-480-99) “Капсули індометацину 0,025“;
- промисловий регламент на виробництво таблеток індометацину 0,025 (ПУР № 97У-22682632-9/97);
- промисловий регламент на виробництво капсул індометацину 0,025г. (затверджено Держмедбіопромом –05.04-1995р.).
Налагоджено промислове виробництво розроблених препаратів на підприємстві ТОВ “Магік” (м.Харків), реєстраційне посвідчення на виробництво таблеток індометацину (Р 97/223/2), капсул індометацину (Р 96/354/10).
Окремі фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес кафедри заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України; кафедри технології ліків Київської медичної академії післядипломної освіти ім П. Л. Шупика (впровадження № 45 від 23.11.2000), кафедри військової фармації Української військово - медичної академії (акт впровадження від 28.02.2000) та кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 12.04.2000) за темою “Тверді лікарські форми” та “Капсульовані препарати”.
Особистий внесок здобувача. Автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовані і узагальнені дані літератури що до фармакотерапії запальних захворювань органів опору та руху нестероїдними протизапальними препаратами. Опрацьована технологія таблеток та капсул з індометацином в дослідно - промислових умовах, які включено до промислових регламентів. Визначено основні показники якості розроблених лікарських засобів, досліджено їх стабільність при зберіганні за звичайних умов та підготовлено нормативно-аналітичну документацію (ФС).
В наукових працях, опублікованих з співавторами В.І.Чуєшовим, М.М,Слободянюком, П.Д.Пашнєвим, Н.П.Безуглою, А.А.Січкарь та Г.Д.Грінько, дисертантом приведені дані кристалографічного, фізико-хімічного та технологічного дослідження субстанції індометацину та допоміжних речовин, науково обгрунтовано та розроблено оптимальний склад і технологію капсул і таблеток індометацину, проведені маркетингові дослідження ринку препаратів індометацину та доведена економічна доцільність виробництва розроблених препаратів.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися та обговорювались на: міжнародній конференції “Теорія і практика створення лікарських препаратів” (Харків; 1998), V Національному з`їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків; 1999), а також на об`єднаному засіданні кафедр Національної фармацевтичної Академії України (Харків, 1999).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 3 наукові статті у фахових журналах, 2 тези доповідей та розроблено 2 стандарти (ФС).
Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), об`єктів та методів дослідження (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3 – 6), загальних висновків, переліку використаних літературних джерел та додатків. Робота викладена на 143 сторінках машинопису, містить 31 таблицю, 27 рисунків та 15 додатків. Список використаної літератури містить 177 джерел, у тому числі 78 іноземних.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Теоретичне та експериментальне обгрунтування складу та технології виготовлення таблеток та капсул з індометацином
На підставі даних літератури нами обрано терапевтичную дозу індометацину – 0,025г.
Для розробки складу таблеток та капсул проведено вивчення фізичних та технологічних властивостей субстанції індометацину.
Аналіз кристалографічних даних показав, що субстанція індометацину - полiдисперсний кристалiчний порошок бiлого кольору з частками iзометричної форми (у виглядi рівновісних багатогранникiв та їх осколкiв без відповідної форми). Середнiй розмiр часток в межах 15 - 150 мкм. Технологiчні властивості субстанцiї iндометацину вказують, що ця речовина має незадовільну сипкість (1,11  0,02 г/сек), що підтверджується показником кута природнього відкосу (48,50  0,500) та високою ступінью дисперсності. Об`ємна щільність (0,50  0,02 г/см3) зумовлює то, що терапевтична доза індометацину в 0,025г буде займати об`єм в 0,05 см3. Гідрофобна природа індометацину пояснює його практичну нерозчинність у воді, низький рівень вологопоглинання (при 100% вiдносної вологостi за 24 години- 0,020 0,001%) та низьку вологість дослідного зразка (2,05 0,02%). Порошок індометацину має значний показник пресуємості (встановлено через визначення мiцності отриманих з чистої субстанції таблеток - 4,50 0,10 кг/с), при цьому показник сили виштовхування досить незначний (36,00 0,30 Н).
Отримані дані дозволили зробити висновок, що дослідний склад таблеток з індометацином потребує додання значної кількості допоміжних речовин для покращення технологічних показників субстанції, в першу чергу - сипкості. Найбільш задовільний наповнювач було визначено у серії єкспериментів, де допоміжні речовини змішували у співвідношенні 1:1 з субстанцією індометацину, визначаючи їх сипкість. Таблетки, виготовлені з цих сумішей, випробовували на силу виштовхування та міцність. Сила пресування становила – 1200 кг / см2. Дані дослідів наведені у табл. 1.
Оптимальним наповнювачем обрано цукор молочний, який підвищує показник сипкості майже у 2 рази (з 1,11 до 2,20 г/с), що на 24% перевищує показник сипкості крохмалю картопляного. Для визначення оптимальної кількості цукру молочного проведено серію експериментів, в яких цукор молочний вводився від 12,5% до 80% від маси таблетки. Встановлено, що найбільш задовільну сипкість таблеточна маса має при введенні до її складу цукру молочного, починаючи з 60%.
Таблиця 1
Технологічні характеристики субстанції індометацину з допоміжними речовинами
Склад композиції, г.: Сипкість, г/с Сила виштовхування, Н Мiцнiсть таблетки, кг/с
Індометацин 0,025 Цукор молочний 0,025 2,20 ± 0,20 155,00 ± 0,20 2,30 ± 0,15
Індометацин 0,025 Цукор кондитерський 0,025 1,67 ± 0,15 150,00 ± 0,15 2,70 ± 0,20
Індометацин 0,025 Магнію карбонат основний 0,025 1,61 ± 0,15 120,00 ± 0,10 2,20 ± 0,15
Індометацин 0,025 Магнію оксид 0,025 1,43 ± 0,10 115,00 ± 0,10 2,50 ± 0,20
Індометацин 0,025 Крохмаль картопляний 0,025 1,77 ± 0,15 150,00 ± 0,10 2,30 ± 0,10
Індометацин 0,025 Кальцію карбонат 0,025 1,63 ± 0,20 170,00 ± 0,15 2,70 ± 0,20
примітка: Р = 95%; n = 5
Серією експериментів було відзначено, що підвищення кількості цукру молочного (особливо після позначки 60% від маси таблетки) призводить до значного зростання показника сили виштовхування. Так, вміст цукру молочного від 65% до 70%, зумовлює зростання показника сили виштовхування з 120,00 до 140,00 кг/см2 (тобто на 16%). Доведено, що для утримання показника сили виштовхування на рівні 120,00 кг/см, до суміші потрібно додати магнію стеарат у кількості 0,60 % від маси таблетки.
Експериментально доведено, що ефективніше використовувати цукор молочний, заздалегідь поділений на дві фракції (розмір часток до 0,175 мм та 0,074 мм). При використовуванні суміші цих фракцій у співвідношенні 1:5,3 створюється більш однорідна та стійка система з практично відсутньою можливістю розшарування суміші з індометацином у процесі таблетування. Це оптимізує технологічний процес одержання таблеток прямим пресуванням.
Вміст у складі таблеток значної кількості цукру молочного призводить до зменшення показника їх міцності. При кількості цукру молочного 12,5% від маси таблетки, їх міцність становить 2,3 кг/с, а при 90% – 1,7 кг/с. Для підвищення показника механічної міцності використовували мікрокристалічну целюлозу (МКЦ). Необхідну кількість МКЦ визначили експериментально, де стартовим був склад з рівнем 80% цукру молочного від загальної маси таблетки. Додання МКЦ до складу таблеток (від 1% до 25%) проводилося за рахунок зменшення відповідної кількості цукру молочного, не змінюючи масу таблетки. Експериментально встановлено, що максимальне значення міцності (4 кг/с) таблетки набувають при 16 % МКЦ, а показник сипкості при цьому зменшується лише на 0,15 г/сек. Збільшення кількості МКЦ не призводить до практичного підвишення показника міцності таблеток (рис. 1).
Рис.1 Залежність міцності таблеток індометацину від вмісту МКЦ
Таблетки, отримані з використанням цукру молочного та МКЦ, мають значний час розпаду. Дані попередніх експериментів вказують на те, що додання крохмалю картопляного у кількості 5% від маси таблетки дозволяє покращити показник розпаду, а внесення 0,15% (від маси таблетки) аеросилу – дозування маси. Оптимальний склад суміші для отримання однієї таблетки індометацину методом прямого пресування визначено:
Склад на одну таблетку: г %
Індометацин (ВР98) 0,0250 12,50
Цукор молочний (ОСТ 49-63-73) 0,1315 65,75
Мікрокристалічна целюлоза (ТФС 42-2185 -93) 0,0320 16,00
Крохмаль картопляний (ДСТ 7699-78) 0,0100 5,00
Магнію стеарат (ТУ 6-09-129-75) 0,0012 0,60
Аеросил (ДСТ14922-77) 0,0003 0,15
0,2000 100,00
Технологічну блок - схему виготовлення таблеток індометацину по 0,025г методом прямого пресування приведено на рис.2. Складові - МКЦ, крохмалькартопляний та індометацин просівають через сито №32 (розмір отворів 0,2 мм) та доводять до однорідності у автоматичному сигмовидному змішувачі протягом 20 хвилини. Цю суміш поєднують з цукром молочним двох фракцій і знову проводять змішування 20 хвилин. Таблетування проводять на ротаційному таблетувальному пресі з пуансонами плоскоциліндричної форми діаметром 8 мм.
Другою лікарською формою, розробленою нами, є капсули індометацину по 0,025г. При розробці складу суміші з індометацином для заповнення твердих желатинових капсул враховували раніше вивчені фізико – хімічні, технологічні властивості субстанції індометацину та допоміжних речовин.
Вибір оптимального розміру капсули зроблено на основі об`єму терапевтичної дози субстанції індометацину - 0,05 см3 (табл. 2).
ДР1 Санітарна підготовка виробництва ТхР 22682632 – 8 - 96
ДР2 Підготовка сировини ДР2.1 К2.1 Подрібнення цукру молочного Подрібнювач
Втрати ДР2.2 К2.2.1 К2.2.2 Фракціонування цукру молочного Сито
ТП3 Отримання маси для таблетування ТП3.1 К3.1.1 Змішування МКЦ, крохмалю та індометацину Змішувач
Втрати ТП3.2 К3.2.1 Змішування суміші з ТП3.1 з цукром молочним фракції І Змішувач
ТП3.3 К3.3 Змішування суміші з ТП3.2 з цукром молочним фракції ІІ Змішувач
ТП4 Таблетування і обезпилення ТП4.1 Пресування Таблетпрес
Відходи ТП4.2 К4.2 Обезпилення таблеток Сито
Брак таблеток на регенерацію. На ПВ6
ПМВ5 Фасування і пакування таблеток ПМВ5.1 К5.1. Фасування таблеток у пенали Фасувальна машина
Втрати
ПМВ5.2 К5.2. Пакування пеналів у коробки Пакувальний стіл
Склад готової продукції
ПВ6 Регенерація некондиційних таблеток ПВ6.1 К6.1 Подрібнення некондиційних таблеток Подрібнювач
Рис.2. Блок - схема процесу виробництва таблеток індометацину по 0,025 г
Таблиця 2
Визначення оптимального розміру желатинових капсул
Середня ємкість капсули,см3 Номер капсули Об`єм, який займає 0,025г.субстанції індометацину,% Вільний об`єм капсули,%
1,37 000 3,50 96,50
0,95 00 5,05 94,95
0,78 0el 6,15 93,85
0,68 0 7,05 92,95
0,5 1 9,60 90,40
0,37 2 12,97 87,03
0,30 3 16,00 84,00
0,21 4 22,80 77,20
0,13 5 36,92 63,08
Дані таблиці 2 свідчать, що капсули усіх номерів мають задовільні об`ємні показники. Враховуючи, що покращення сипкості суміші вимагає додання значної кількості наповнювача, обрані капсули №4. Поліпшення технологічних характеристик субстанції індометацину і заповнення вільного об'єму капсул проводилося цукром молочним, який має добру сипкість (8,09 ± 0,01 г/с) та незначну об`ємну щільність (0,81 ± 0,03 г/см3) (табл.3).
Таблиця 3
Показники сипкості та об'ємної щільності досліджених допоміжних речовин
Допоміжна речовина Сипкість, г/с Об`ємна щільність, г/см3
Цукор молочний 8,09 ± 0,01 0,81 ± 0,03
Цукор кондитерський 6,17 ± 0,05 1,15 ± 0,02
Магнію карбонат основний 5,90 ± 0,02 1,55 ± 0,05
Магнію оксид 5,65 ± 0,03 1,60 ± 0,01
Крохмаль картопляний 6,51 ± 0,03 0,94 ± 0,02
Кальцію карбонат 6,01 ± 0,02 2,54 ± 0,05
примітка: Р= 95%; n= 5
| 
