|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Малиновська Світлана Анатоліївна
УДК: 615.322:615.453.6:547.978.8
РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ
ТАБЛЕТОК ЕЛАГОВОЇ КИСЛОТИ
15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Харків – 2006
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі промислової технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров`я України
Захист відбудеться „ 24 ” лютого 2006 року о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул.. Блюхера, 4)
Автореферат розісланий „21 січня 2006р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
д-р біол. наук, проф. МАЛОШТАН Л.Н.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. У номенклатурі товарів медичної промисловості лікарські засоби на основі біологічно активних речовин із рослин займали головні позиції в багатьох фармакотерапевтичних групах, що істотно відрізняло вітчизняну продукцію від продукції ведучих країн світу, де перевага віддавалася синтетичним препаратам. А наявність лікарської рослинної сировини істотно впливає на фармацевтичний ринок будь-якої країни.
Аналіз даних літератури за останні десятиріччя показав, що різносторонні фармакологічні активності мають поліфенольні сполуки рослинного походження: кардіопротекторну, протизапальну, антибактеріальну, противиразкову та інші.
При комплексній переробці суплідь вільхи на ЗАТ НВЦ „Борщагівський ХФЗ” з відходів виробництва препарату альтан утворюється елагова кислота, яка проявляє виражену кардіопротекторну дію.
Хвороби серцево-судинної системи займають одне з провідних місць в загальній структурі захворювань та госпіталізації населення. Останнім часом прогнозується подальший ріст числа хворих на цю патологію, переважно тих, у розвитку яких головну роль відіграють екологічні та стресові фактори.
Серед лікарських форм для лікування вищезазначеного захворювання привертають увагу тверді лікарські засоби у формі таблеток.
У зв`язку з цим, розробка складу та технології нового природного препарату у вигляді таблеток на основі неочищеного комплексу елагової кислоти, одержаного з відходів виробництва альтану, є актуальною.
Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету („Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих і дітей”, керівник О.І. Тихонов, держреєстрація № 0198U007008 та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є вивчення фармако-технологічних, фізико-хімічних та біофармацевтичних властивостей неочищеного комплексу елагової кислоти і створення на її основі науково обґрунтованого складу твердої лікарської форми, яка має високу біодоступність, достатню стійкість, стабільність при зберіганні.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
- теоретично та експериментально обґрунтувати підхід до розробки лікарського препарату у вигляді таблеток на основі комплексу неочищеної елагової кислоти;
- провести комплекс фармако-технологічних, фізико-хімічних та біофармацевтичних досліджень елагової кислоти з метою вибору та обґрунтування оптимального складу лікарського препарату;
- розробити склад та технологію таблеток елагової кислоти і вивчити вплив допоміжних речовин на властивості цього препарату;
- провести біофармацевтичні дослідження розробленої лікарської форми;
- розробити методи аналізу лікарської форми;
- вивчити термін та умови зберігання, стабільність фізико-хімічних властивостей таблеток елагової кислоти з метою розробки АНД;
- розробити технологічний промисловий регламент на виробництво таблеток елагової кислоти;
- організувати доклінічні дослідження випробування лікарської форми запропонованого препарату.
Об`єкти дослідження. Об`єктами дослідження є неочищений комплекс елагової кислоти, таблеткові маси та таблетки з елаговою кислотою.
Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу та технології кардіопротекторного та антиоксидантного лікарського засобу – таблеток елагової кислоти, що дозволить розширити номенклатуру даної фармакологічної групи та забезпечити випуск продукції належної якості.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використані наступні технологічні, фізичні, фізико-хімічні, методи:
- методи оцінки технологічних властивостей порошків (плинність, насипна маса, пресуємість, вологовміст);
- фармакопейні методи дослідження показників якості таблеток (розпадання, міцність на роздавлювання, стираність таблеток, мікробіологічна чистота, однорідність, середня маса і т.д.);
- методи ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин таблеток;
- статистичні методи обробки результатів.
Дослідження специфічної активності таблеток проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень вперше науково обґрунтовано оптимальний склад і технологію таблеток з неочищеним комплексом елагової кислоти, одержаної з відходів виробництва препарату альтан.
Вперше вивчено технологічні, фізико-хімічні та біофармацевтичні властивості елагової кислоти в порівнянні з іншими поліфенольними рослинними комплексами.
Розроблено методики якісного та кількісного визначення суми полі - фенолів в препараті.
Встановлено оптимальні умови зберігання та підібрано раціональну упаковку таблеток, що забезпечує їх стабільність протягом 3 років.
На розроблений препарат – таблетки „Елгацин” одержаний дозвіл на проведення клінічних випробувань.
Новизна досліджень захищена Деклараційним патентом на винахід (Пат. 67074 Україна, 7А61К35/78, А61К9/20. Кардіопротекторний та антиоксидантний засіб „Елгацин”).
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та апробовано в умовах виробництва ЗАТ НВЦ „БХФЗ” технологію оригінального вітчизняного препарату у формі таблеток кардіопротекторної та антиоксидантної дії на основі неочищеного комплексу елагової кислоти (акт впровадження від 2005р.)
Розроблено нормативно-технічну документацію на таблетки і проекти АНД та технологічного регламенту.
Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 2005 р.), кафедри фармацевтичних дисциплін Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачовського (акт впровадження від 2005р.), кафедри технології ліків Медичного інституту Української асоціації народної медицини (м. Київ) (акт впровадження від 2005р.), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 2005р.).
Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні, над якими працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто дисертантом проведено експериментальну роботу за темою дисертації.
- експериментальна частина роботи, викладена у дисертації, проведена особисто автором;
- експериментальна частина по встановленню фізико-хімічних та технологічних параметрів поліфенольних сполук рослинного походження;
- дисертантом розроблено склад та технологію таблеток з поліфенольним комплексом вільхи;
- на підставі біофармацевтичних досліджень встановлено вплив допоміжних речовин на біологічну доступність елагової кислоти в твердій лікарській формі;
- результати фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та біологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003), на науково-практичної конференції “Фармацевтичне право: організаційно-правові проблеми рецептурного та безрецептурного відпуску лікарських засобів у сучасних умовах” (Харків, 2004) на Всеукраїнському науково-практичному семінарі “Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії” (Харків, 2004) на VІ з’їзді фармацевтів України.
Публікації. За матеріалами дисертації одержано 1 патент, опубліковано 5 статей у наукових журналах та у збірниках праць (3 з них у фахових), 5 тез доповідей.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна роботи викладена на 125 сторінках машинопису, складається зі вступу, 5 розділів, загальних висновків, списку використаних джерел, який містить 145 джерел, серед яких 42 іноземних. Робота ілюстрована 8 таблицями, 14 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Фізико-хімічні, технологічні та біофармацевтичні властивості елагової кислоти
Аналіз даних літератури за останні десятиріччя показав, що різносторонні фармакологічні активності мають поліфенольні сполуки рослинного походження: протизапальну, антибактеріальну, кардіопротекторну, противиразкову та інші.
В процесі виробництва субстанції альтан із рослини Вільха клейка (Alnus glutinosa), на стадії екстракції етилацетатом та відділення етилацетатного шару залишається водний залишок, що містить до 75% дубильних речовин, в тому числі вільну елагову кислоту та елаготаніни не встановленої структури. Попередніми дослідженнями показана наявність в ньому флавоноїдів, ксантонів, галотанінів, ліпофільних речовин.
Дослідження водного залишку відкриває перспективи його повторної переробки та створення безвідходної технології виробництва.
Елагова кислота відноситься до низькомолекулярних фенольних сполук та зустрічається як у вільному, так і у звґязаному стані. В останньому випадку є компонентом дубильних речовин гідролізуємої групи, так називаємих елаготанінів. Вона широко розповсюджена в рослинному світі: зустрічається більш ніж у 700 видах висших рослин.
На кафедрі ботаніки НФаУ розроблена технологія одержання неочищеного комплексу елагової кислоти.
Дослідженнями, проведеними на базі Центральної науково-дослідної лабораторії НФаУ під керівництвом проф. Л.В. Яковлевої встановлено, що елагова кислота проявляє антиоксидантну, протизапальну, репаративну та виражену кардіопротекторну активність.
Вказані фармакологічні властивості елагової кислоти можна пояснити особливостями її хімічної структури – наявністю великої кількості ОН-груп, які здатні зв’язувати вільні радикали із утворенням семіхінонних комплексів, відновлювати вільні іони заліза і, таким чином, стабілізувати процес перекисного окислення ліпідів.
Рис. 1. Елагова кислота.
Все вищевказане викликає необхідність подальшої розробки лікарських препаратів насамперед у вигляді таблеткової форми.
Елагова кислота являє собою полідисперсний аморфний порошок з частками изодіаметричної форми у вигляді брилок та їх осколків. Частки оптично непрозорі в прохідному світлі. Дослідження форми і розміру часток елагової кислоти проводили на мікроскопі МБИ-15 при збільшенні в 400 разів.
Для визначення закономірностей процесу таблетування елагової кислоти був залучений до експерименту танін, як яскравий представник дубильних речовин рослинного походження.
Елагова кислота та танін мають різну ступінь розчинності в полярних та неполярних розчинниках (табл. 1). Так, всі дубильні речовини легко розчинні у димексиді, гліцерині, ПЕО-400 та пропіленгліколі, практично нерозчинні у неполярних розчинниках (олії рослинні та мінеральні), мало розчинні у спирті етиловому. Суттєва різниця спостерігається при розчиненні їх у воді. Тільки танін розчинний у воді. Це обумовлено тим, що він представляє собою індивідуальну речовину, а ЕК – сумарний препарат, який складається з елагової кислоти, етилгалатів, альнітаніну. Можна передбачити, що рослинні комплекси які мають у своєму складі незначну кількість вільних фенолкарбонових кислот (елагова, галова, дегідрогалова і т.д.) будуть поводити себе у різних розчинниках подібно ЕК, і навпаки препарати, що містять переважно вільні кислоти і незначну кількість ефірних поліфенольних сполук вестимуть себе подібно таніну.
Таблиця 1
Результати вивчення розчинності поліфенольних комплексів вільхи клейкої
Таким чином, визначення розчинності дубильних речовин дозволяє передбачити можливість використання як води очищеної так і спирту етилового в якості розчинів зв’язувальної речовини для виробництва таблеток з попередньою грануляцією.
Сухі рослинні екстракти мають такий недолік, як висока гігроскопічність, в наслідок чого вони перетворюються на комкоподібні маси, які втрачають сипкість.
Тому для визначення вологопоглинання порошків елагової кислоти та альтану їх розміщували в замкнутому просторі (ексикаторі), де при температурі 20 єС підтримували постійну вологість повітря 100 %, 75 % та 40 %. Відносна вологість повітря створювалась відповідно водою та насиченими розчинами натрію хлориду та натрію гідрокарбонату. Вологість контролювалася психрометром Ассмана, а вологовміст визначали експрес-вологоміром на основі торсійних терезів ВТ-500.
З даних рис. 2 видно, що через 1 годину при 100 % вологості повітря вологовміст елагової кислоти та альтану виріс на 0,5 % і через 4 години вийшов на постійне значення 2,5 % для альтану та 2,7 % для елагової кислоти. Витримка субстанцій в умовах підвищеної вологості протягом декількох діб не приводить до зросту вологопоглинання. При 75 % відносній вологості повітря вологопоглинання зростає для субстанцій на 2,0 %, а при 40 % вологовміст залишається практично незмінним.
Незначні вологосорбційні характеристики субстанцій альтану та елагової кислоти свідчать про відсутність утворення вологих мас в процесі зберігання і дозволяють прогнозувати вибір деяких допоміжних речовин. Крім того, цей показник може свідчити і про низькі значення пресуємості.
Рис. 2. Залежність вологопоглинання елагової кислоти (1) та альтану (2) при відносній вологості повітря 100 %.
Зі всіх технологічних параметрів на процес таблетування якнайбільше впливає насипна маса, плинність і пресуємість субстанції. Метою дослідження стало вивчення фізико-хімічних і фармако-технологічних властивостей елагової кислоти в порівнянні з альтаном, які відносяться до одного класу природних сполук – поліфенолів.
Таблиця 2
Технологічні властивості поліфенольних комплексів вільхи клейкої
Результати, наведені в табл. 2, показують, що досліджувані препарати альтан і кислота елагова мають приблизно рівні технологічні параметри – низькі показники пресуємості, і як слідство високі значення сили виштовхування таблеток. Це дає змогу обґрунтувати склад допоміжних речовин при розробці таблеток. Кристалографічні характеристики також свідчать про те, що навіть при високому тиску поліфеноли пресуються з утворенням слабких систем і, відповідно, потребують введення зв’язувальних речовин.
Незначна пресуємість усіх поліфенолів вказує на недоцільність введення до складу таблеткової лікарської форми значної кількості розпушувачів з метою своєчасного розпадання таблеток. Для усунення швидкого зношення прес-інтрументу таблеткових машин, одержання таблеток без механічних дефектів (відколи, фаски, задирки і т.д.), а також у зв’язку з тим, що поліфеноли мають високі значення сили виштовхування таблеток з матриць, до складу необхідно вводити ковзні і змащувальні речовини. Вибір їх повинен визначатися характером складу таблеткової маси, а оптимальна кількість – зменшенням сили виштовхування таблеток з матриць до мінімуму.
Розробка складу та технології таблеток на основі неочищеного комплексу елагової кислоти
Основними технологічними параметрами порошків є плинність та пресуємість. Тому для відтворення технології одержання таблеток за параметром механічна стійкість до таблеткової маси додавали МКЦ та ПВП. Ці речовини за рахунок утворення багаточисленних водневих зв’язків збільшують міцність таблеток, а при набуханні проявляють розпушуючий ефект.
При введенні МКЦ та ПВП можна керувати процесом розпадання таблеток і, отже, вивільненням діючої речовини з лікарської форми.
Досліджували вміст МКЦ та ПВП від 1 % до 40 % в таблетковій масі із розрахунку на середню масу таблетки (рис. 3, 4,5).
Із підвищенням вмісту МКЦ та ПВП у складі таблеток їх стійкість та час розпадання збільшується. Оптимальним є вміст в таблетці 5 % цих допоміжних речовин, що забезпечує необхідну міцність в межах (35-45) Н.
При вивченні часу розпадання таблеток ЕК превагу слід надати ПВП, який в тій же концентрації що і МКЦ забезпечує одержання таблеток, які відповідають вимогам ДФ України.
До складу таблеток входить комплекс елаготанінів в кількості 0,010 г (10 %), полівінілпіролідон 0,005 г (5%), в якості наповнювача була використана цукрова пудра 0,084 г (84%) та в якості змащувальної речовини кальцію стеарат 0,001г (1%). Діаметр таблетки 6 мм. Форма – плоскоциліндрична.
На підставі проведеного вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей неочищеного комплексу елагової кислоти, вивчення впливу допоміжних речовин на показники якості таблеток і дослідження параметрів технологічного процесу, нами розроблена технологічна схема виробництва (рис. 6)
Рис. 3. Залежність стійкості до роздавлювання таблеток ЕК від кількості МКЦ та ПВП.
Рис. 5. Залежність стираності таблеток елагової кислоти від кількості МКЦ та ПВП.
Дана технологія була апробована в цеху таблетки НВЦ „БХФЗ”.
Рис. 6. Технологічна схема виробництва таблеток Елгацин.
Результати вивчення стабільності таблеток Елгацин у процесі зберігання при температурі (20±5) °С
Таблетки під умовною назвою „Елгацин” були перевірені на стабільність в процесі зберігання при температурі (20±5) 0С. Всі вивчені показники відповідають нормам АНД (таблиця 3).
Обговорення фармакологічних властивостей таблеток
На базі Центральної науково-дослідної лабораторії НФаУ під керівництвом проф. Л.В. Яковлевої проведені доклінічні дослідження розроблених таблеток.
Моделювання патологій вільнорадикального генезу в експериментах на щурах дозволило проілюструвати реалізацію антиоксидантних потенцій альтану і елгацину – представників нової групи природних антиоксидантів на основі елаготанінів та порівняти з відомими флавоноїдними антиоксидантами кверцитином та силібором.
В умовах виразкової патології шлунку та товстої кишки застосування альтану і елгацину позначалось урегулюванням дисбалансу ПОЛ; також у лікованих щурів простежувалась нормалізація складу периферичної крові
Накопичуючись у осередку запалення, елаготаніни здатні справляти мембраностабілізуючу дію. За цих умов стримується хемотаксис клітин крові та витік медіаторів запалення в ушкоджених ділянках слизової, що має вирішальне значення у патогенезі виразкових уражень ШКТ.
За силою прояву антиоксидантного ефекту та несталим характером впливу на активність ферменту ксантиноксидази, кверцетин та силібор в дослідах поступалися елаготаніновміщуючим препаратам, що й позначилось меншою виразністю противиразкової дії.
Рис.7. Противиразкова ефективність альтану, елгацину, кверцетину і силібору (за зменшенням площі виразкового дефекту).
Представлені дані (рис. 7) підкреслюють перевагу альтану, а також елгацину як засобів фармакокорекції виразкових уражень органів ШКТ ще й тим, що використана умовнотерапевтична доза елаготаніновміщуючих препаратів значно менша за дози кверцетину та силібору.
Експериментальне вивчення кардіопротекторної дії таблеток „Елгацин” виконано на моделі гострого ізадринового міокардиту у білих щурів у порівнянні з відомим рослинним антиоксидантом кверцетином, який на сьогоднішній день знайшов застосування у клінічній кардіології, і є прототипом „Елгацину” за фармакологічною дією.
Для оцінки функціонального стану міокарду здійснювали електрокардіографічне обстеження тварин та визначали інтенсивність стану патології за біохімічними показниками (табл. 4).
Дослідження, проведені на моделі гострого ізадринового міокардиту у білих щурів, доводять наявність у таблеток „Елгацин” кардіопротекторної активності, яка зумовлюється його антиоксидантними властивостями та перевищує за вираженістю фармакологічну ефективність відомого антиоксиданту кверцетину, який до того ж досліджували у значно більшій дозі (5 мг/кг), ніж елгацин (1 мг/кг).
Таблиця 4
Кардіопротекторна активність елгацину порівняно з кверцетином.
| 
