|
УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ
КРУТСЬКИХ ТЕТЯНА ВАСИЛІВНА
УДК 615.453.3:616.33-002.44:549.67
РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ПРОТИВИРАЗКОВОГО ПРЕПАРАТУ У ВИГЛЯДІ ГРАНУЛ НА ОСНОВІ ПРИРОДНОГО ЦЕОЛІТУ
15.00.01. Технологія ліків та промислова фармація
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Харків-1999
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Українській фармацевтичній академії (м. Харків) Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник:
доктор Фармацевтичних наук, професор
Чуєшов Владислав Іванович
Українська фармацевтична академія,
завідуючий кафедрою заводської технології ліків
Офіційні опоненти:
доктор фармацевтичних наук, професор
Дмитрієвський Дмитро Іванович
Українська фармацевтична академія,
завідуючий кафедрою організації та економіки фармації;
доктор фармацевтичних наук, доцент
Гладишев Віталій Валентинович
Запорізький державний медичний університет,
доцент кафедри технології ліків.
Провідна установа:
Державний науковий центр лікарських засобів, відділ таблетованих лікарських форм, м. Харків.
Захист дисертації відбудеться “30” вересня 1999 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.605.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002 м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м.Харків, вул. Блюхера, 4)
Автореферат розісланий “_28_” серпня 1999 р.
Вчений секретар
спеціалізованої Вченої ради Гриценко І.С.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. За останні 15 років розповсюдженість виразкової хвороби шлунково - кишкового тракту (ШКТ) серед населення України зросла в 2,2 рази. За даними прогнозів, розрахованих методом екстраполяцій, при збереженні тенденцій та умов, які склалися за минулі роки, число випадків виразкової хвороби ШКТ зросте до 2010 року до 1934,59 ± 92,9 на 100 000 мешканців нашої країни (зараз цей показник складає 1335,8 на сто тисяч населення).
Таким чином, наведені дані про розповсюдженість цієї хвороби та її прогноз свідчать про динамічний прогресуючий зріст числа випадків вказаної патології.
Для лікування даних захворювань використовують лікарські засоби різних фармакологічних груп рослинного, мінерального та синтетичного походження. При цьому особливе місце займають природні мінерали, одними з яких є цеоліти. Каталітичні, іонообмінні, сорбційні властивості, висока селективність поглинання, здатність розподіляти за розміром іони та молекули різних речовин, це далеко не повний перелік їх позитивних властивостей. Важливе значення має і економічна сторона питання. Україна має цілий ряд значних родовищ цеолітових порід. Прогнозовані ресурси відкритого видобування цеолітів Закарпатської області складають біля 1 млрд. тон. Також ці мінерали за цілим рядом властивостей не поступаються синтетичним, котрі виробляються в багатьох країнах, а за вартістю їх значно дешевші. Виходячи з цього, використання природних цеолітів в практичній медицині України актуально і розкриває великі перспективи створення лікарських препаратів на їх основі.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково - дослідних робіт Української фармацевтичної академії за проблемою “Фармація” (номер державної реєстрації 01.9.1.002383).
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка науково обгрунтованого складу, технології і методів аналізу комбінованого препарату в формі гранул на основі природного цеоліту для лікування виразкових пошкоджень шлунку та дванадцятипалої кишки.
Реалізація поставленої мети передбачала вирішення слідуючих завдань:
- Аналіз літературних даних з питань етіології, патогенезу та терапії виразкової хвороби ШКТ;
- Проведення комплексу фізико - хімічних, технологічних, мікробіологічних і медико - біологічних досліджень по створенню оптимального складу комбінованого препарату;
- Теоретичне і експериментальне обгрунтування складу і технології гранул, що розроблені;
- Розробка методів контролю якості розробленої лікарської форми;
- Вивчення специфічної активності і біологічної нешкідливості гранул;
- Розробка нормативно - технічної документації на комбінований препарат і подання її до Фармакологічного комітету Міністерства охорони здоров'я України.
Наукова новизна одержаних результатів. Проведено порівняльний аналіз деяких властивостей природного цеоліту з синтетичними цеолітами та природним бентонітом, які вже давно використуються в фармацевтичній практиці.
Вперше визначена противиразкова активність природного цеоліту марки А.
Вперше науково обгрунтовано склад та технологію гранул на основі природного цеоліту для лікування виразкових пошкоджень шлунку та дванадцятипалої кишки.
Показана біологічна нешкідливість і висока специфічна активність розробленого препарату.
Практичне значення одержаних результатів.
Розроблена та подана до Фармакологічного комітету Міністерства охорони здоров'я України нормативно-технічна документація на гранули “Грацемет” для отримання дозволу на проведення клінічних випробувань.
Окремі фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес ряду ВУЗів країни.
Особистий внесок здобувача:
- Проведені фізико-хімічні та технологічні дослідження цеоліту природного марки “А” в порівнянні з синтетичними цеолітами та природним бентонітом;
- Обгрунтовано склад та розроблена технологія гранул на основі природного цеоліту;
- Проведені фізико-хімічні і технологічні дослідження гранул під умовною назвою “Грацемет”;
- Розроблена нормативно-технічна документація на препарат “Грацемет”.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на: науково-практичній конференції “Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств” ( Харьков, 1995 г.); науково-практичній конференції “Досягнення сучасної фармації - в медичну практику” ( Харків, 1996 р.); міжнародної конференції, присвяченої 75-річчю з дня народження ректора ХФІ професора Сала Д.П. “Теорія і практика створення лікарських препаратів” ( Харків, 1998 р.).
Публікаціі. За темою дисертації опубліковано 5 наукових статей.
Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 129 сторінках машинописного тексту, складається із вступу, п’яти розділів, висновків, списку використаної літератури та додатків.
Робота ілюстрована 29 таблицями та 12 рисунками. Список літератури містить 139 літературних джерел, з яких 35 іноземних авторів.
ЗМІСТ РОБОТИ
1.Вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей природного цеоліту марки “А”.
Пероральне призначення ліків не пов′язано для людини з больовими відчуттями. Найбільш прийнятими з цієї групи ліків є рідкі: сиропи, суспензії, краплі, розчини; тверді-гранульовані порошки та таблетки. При аналізі недоліків та достоїнств вказаних форм було встановлено, що гранули вигідно відрізняються від інших рядом переваг: вони практично не містять вологи, що сприяє збільшенню строків придатності; розчинення їх у воді перед прийманням виключає необхідність введення стабілізаторів; відпадає необхідність комплектації дозуючими пристосуваннями, бо доза може регулюватись числом пакетів на прийом; зберігається мікробіологічна чистота препарату тощо.
Враховуючи це, а також виходячи з медичного та фармацевтичного застосування цеолітів, найбільш оптимальною лікарською формою є гранули.
Для розробки оптимального складу гранул з цеолітом стало необхідністю вивчення його фізико-хімічних та технологічних властивостей.
Перед проведенням досліджень цеоліт очищали за методикою проф. Д.П.Сала, яка заснована на відмучуванні грубих часток та піску декантуванням цеолітової суспензії. Проводили декілька відмучувань тому, що тільки після трьохкратного відмучування досягається звільнення мінералу від домішок. Після цього цеоліт висушували при 140-160°С, дрібнили та просіювали через сито.
Визначення теплового ефекту змочування.
Для дослідження були взяті цеоліт природний, а для порівняння, природний бентоніт і синтетичні цеоліти NaX та NaA. Для визначення теплоти змочування були проведені термохімічні дослідження зразків, що дало змогу кількісно оцінити міру їх гідрофільності. З цією метою використали колориметр адіабатного типу. Зразки вакуумували при 105±5°С на протязі 5 годин. Експериментально визначали приріст температури за період змочування і розраховували величину теплоти. При цьому були одержані слідуючі показники теплоти змочування: для природного цеоліту - 12,83±0,1 кал/г, природного бентоніту - 17,82±0,2 кал/г, синтетичних цеолітів NаХ - 5,80±0,2 кал/г, NaA - 5,00±0,1 кал/г.
На основі отриманих даних було розраховано значення питомої поверхні цеоліту, яке склало 463,0±0,2 м2. Аналіз одержаних результатів свідчить, що найбільш високий тепловий ефект має бентоніт, а найменший - синтетичні цеоліти. Природний цеоліт має відносно високий тепловий ефект змочування, що пояснюється його значною питомою поверхнею. Таким чином, за результатами досліджень можна зробити висновок, що природний цеоліт характеризується відносно високою гідрофільністю серед речовин мінерального походження. Це пояснює добру здатність цього мінерала до адсорбції.
Визначення набряку природного цеоліту у воді.
Для дослідження цієї характеристики була вибрана методика визначення за А.Васильєвим, яка має ту перевагу, що дозволяє прямим спостереженням виявити набряк. Результати проведених досліджень наведені в таблиці 1. Дані таблиці показують, що протягом перших 30 секунд існувала затримка набряку, яка пов′язана з періодом розповсюдження води в цеолітових каналах. Сам процес набряку відбувався 5-6 годин, після чого цеоліт практично не набрякав. На підставі результатів досліджень розрахували об′єм пор заповнених водою, який склав 0,1651±0,0002 см3/г. Виходячи з цього, можна зробити висновок, що цеоліт набрякає за рахунок розповсюдження води в каналах та порожнинах мінерала, а максимальна величина його набряку незначна і складає 7,18% від початкового об′єму мінерала.
Таблиця 1- Набряк цеоліту природного у воді
Визначення структурно - механічних параметрів та реологічних властивостей водних дисперсій природного цеоліту.
Структурно-механічні параметри визначали за допомогою приладу Вейлера-Ребіндера, реологічні дослідження проводили на ротаційному віскозиметрі. Дослідження дисперсій цеоліту проводили в порівнянні з природним бентонітом. Мінеральні дисперсії з концентрацією від 10 до 65% готували методом розведення.
Аналіз результатів досліджень показав, що формування структури в системах залежить від вмісту дисперсної фази. Зі збільшенням концентрації твердої фази процес структуроутворення посилюється, що підтверджується зростанням міцнісних та в′язкісних показників. Однак в досліджених системах цеоліт-вода та бентоніт-вода інтенсивність протікання структуроутворення неоднакова. Водні дисперсії бентоніту при концентрації дисперсної фази 15% утворюють агрегативно стійкі коагуляційні структури. Дисперсії цеоліту утворюють стійкі структури при концентрації твердої фази 40% та вище, що пов′язано з особливостями кристалічної будови мінералів та природою їх обмінних катіонів. Таким чином, одержані результати досліджень свідчать, що водні дисперсії цеоліту мають велику агрегативну стійкість. Це вказує на придатність цеоліту для приготування суспензій.
Технологічні дослідження природного цеоліту.
Для вивчення технологічних властивостей цеоліту визначали слідуючі технологічні характеристики: фракційний склад, сипучість, насипну густину та кут природного укосу. На підставі одержаних даних можна зробити висновок, що в фракційному складі порошку цеоліту переважають фракції з розміром часток не більше 0,125 мм, а також, що цеоліт володіє поганою сипучістю.
Результати вищевказаних комплексних фізико-хімічних та технологічних досліджень природного цеоліту марки “А” були враховані при розробці оптимального складу препарату та експериментальному обгрунтуванні вибору лікарської форми.
2. Розробка складу та технології гранул на основі природного цеоліту.
Одне з головних завдань технології одержання високоякісних ліків полягає в пошуку та виборі таких допоміжних речовин, які поряд з наданням лікам необхідних технологічних властивостей робили б суттєвий вплив на активність діючого препарату.
Виходячи з цього, а також враховуючи фізико-хімічні та фармакологічні властивості цеоліту, нами вибрані в якості допоміжних речовин пектин яблучний та крохмаль картопляний, який широко використовують в технології виготовлення твердих лікарських форм. Виготовили ряд зразків гранул на основі природного цеоліту з різним вмістом пектину та крохмалю (5,10,15,20,25,30,35%). Критеріями оцінки одержаних гранул були зовнішній вигляд, міцність на стиранність та розпадаємість. В результаті проведених досліджень було вибрано 2 склади гранул: перший склад містить 70% цеоліту та 30% пектину, другий склад - 70% цеоліту та 30% крохмалю. В подальшому разом з кафедрою клінічної фармації вивчалась противиразкова активність цих двох складів (Таблиця 2).
Таблиця 2- Вплив цеоліту та гранул на його основі на перебіг виразкового пошкодження у щурів
Дані таблиці свідчать, що при введенні пектину яблучного активність цеоліту незначно зросла, а при введенні крохмалю картопляного - навпаки зменшилась.
Таким чином, найбільш оптимальним було обрано зразок, який в своєму складі має 70% природного цеоліту марки “А” та 30% пектину яблучного.
Однак, аналізуючи дані, не можна казати, що одержані гранули проявляють високу противиразкову активність. Через це, для посилення противиразкової дії препарату та враховуючи фізико-хімічні та фармакологічні властивості, додали до складу гранул метилурацил.
Для цього виготовили ряд зразків з різною концентрацією метилурацилу (0,1; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 5,0%). І вивчали специфічну активність виготовлених зразків (Таблиця 3).
Таблиця 3-Вивчення противиразкової активності гранул на основі цеоліту з різним вмістом
метилурацилу
З даних таблиці видно, що найбільшу противиразкову активність мають гранули складу 3, які сприяють зниженню виразкового індексу в 17,5 разів в порівнянні з контрольним значенням.
Противиразкова активність цих гранул в 4 рази перевищує активність природного цеоліту, що свідчить про раціональність введення до складу гранул пектину яблучного та метилурацилу.
Виходячи з одержаних даних, нами пропонується слідуючий склад гранул під умовною назвою “Грацемет”:
На 100 г - цеоліту природного -69,0 г
метилурацилу - 1,0 г
пектину яблучного -30,0 г
При визначенні оптимальної кількості зволожувача, що вводиться до маси для одержання гранул, проводили визначення фракційного складу. До суміші лікарських й допоміжних речовин послідовно вводили 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 та 30% води. Зволожену масу протирали крізь сито з діаметром отворів 2,0 мм і висушували до залишкової вологості 2-3%. Суху масу вторинно гранулювали протиранням крізь сито з діаметром отворів 2,0 мм і визначали фракційний склад. Результати досліджень показали, що при концентрації зволожувача менше 18% практично відсутня гранульована структура, а при концентрації 28 і 30% починається залипання отворів гранулятора. Чітко виражена гранульована структура проявляється при введенні 24-26% води. Вивчення технологічних властивостей одержаних гранул дозволило виявити фракційний оптимум, який утворюється при введенні у гранульовану масу 26% води.
Гранули готували методом вологого гранулювання, в якості зволожувача використали воду очищену. Після гранулювання гранули висушували.
Технологічна схема виробництва гранул “Грацемет” наведена на рис.1.
До складу гранул входять речовини мінерального, рослинного та синтетичного походження, кожна з яких має характерну термічну поведінку. Виходячи з цього, визначення температури висушування препарату проводили, за допомогою даних термогравіметричного аналізу. Цьому аналізу піддавали слідуючі зразки: метилурацил, пектин яблучний та розроблені гранули. Цеоліт природний аналізу не піддавали тому, що за багаточисельними даними літератури температура активації цеоліту складає 400°С, а розкладання починається при 800°С.
Одержані деріватограми показали, що метилурацил до 230°С не перетерплює змін, у пектина яблучного втрачання маси починається після 50°С. Отримана деріватограма розробленого препарату свідчить, що гранули починають втрачати масу після 60°С (Рис.2).
Термін висушування гранул розраховували теоретично за допомогою діаграми вологого повітря Рамзіна.
Таким чином, на підставі одержаних даних встановили режим висушування розроблених гранул: при температурі 50±5°С протягом 1 години в калориферній сушарці без примусового відділення вологого повітря.
З метою стандартизації препарату, а також для вивчення стабільності гранул в процесі зберігання, нами розроблені методи якісного та кількісного аналізу.
Аналіз метилурацилу проводили методом УФ-спектроскопії. Для цеоліту природного застосовували метод визначення його обмінної ємкості, використовуючи методику ТУ-21 УРСР 485-90.
Стабільність препарату вивчалась в упаковці з полімерних термозварювальних матеріалів протягом 2 років в звичайних умовах (20±2°С). Через кожні 6 місяців гранули піддавали всебічному фізико-хімічному та мікробіологічному дослідженню. Досліджувались: зовнішній вигляд, вміст вологи, час розпаду, реакції ідентифікації, кількісний вміст діючих речовин, мікробіологічна чистота, також визначалась противиразкова активність гранул.
Аналіз результатів досліджень показав, що упаковка не впливає на якість препарата і гранули “Грацемет” залишаються стабільними на протязі 2 років.
3. Вивчення фармакологічної активності цеоліту природного марки “А” та гранул “Грацемет”.
Специфічна активність цеоліту та гранул “Грацемет” була вивчена на кафедрі клінічної фармації під керівництвом д.м.н., професора І.А.Зупанець на моделі алкогольно-преднізолонової деструкції шлунку. Ця модель була вибрана з урахуванням її високого відтворення, недовгочасності плину, відповідності механізму розвитку патології одного з патогенетичних механізмів розвитку виразки у людини.
Дослідження цеоліту проводили в порівнянні з високоефективним засобом “Циметидин”. Критеріями оцінки були мікроскопічний огляд, патоморфологічне вивчення слизової оболонки шлунку у білих щурів, кількість тварин з виразками, площа виразок у всіх тварин і виразковий індекс (Таблиця 4).
Таблиця 4- Противиразкова активність цеоліту природного та “Циметидину” на моделі алкогольно-преднізолонових виразок
*Р<0,05 у відношенні до тварин, яких не лікували
При дослідженні гранул “Грацемет” препаратом порівняння вибрали обліпихову олію, як високоефективний репаративний засіб, а також метилурацил. Отримані результати наведені в таблиці 5.
Порівняльне вивчення противиразкових властивостей показало, що цеоліт природний марки “А” знижує до 51% кількість тварин з виразками, зменшує площу виразок до 11,57 балів, знижує виразковий індекс до 6,92 і має найбільш високу противиразкову активність в порівнянні з препаратом “Циметидин”.
Таблиця 5 - Вплив гранул “Грацемет” на перебіг експериментального виразкового ураження шлунку
у щурів
*Р<0,05 у відношенні до тварин, яких не лікували
| 
