|
НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ
БОБРИЦЬКА ЛАРИСА ОЛЕКСАНДРІВНА
УДК: 615.453.42.014.6.0154:615.276
РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КАПСУЛ З НАТРІЮ ДИКЛОФЕНАКОМ ПРОЛОНГОВАНОЇ ДІЇ
15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата
фармацевтичних наук
Харків - 2001
Дисертацією є рукопис
Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України Міністерства охорони здоров'я України
Науковий керівник: Офіційні опоненти: Провідна установа: доктор фармацевтичних наук, професор ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри заводської технології ліків. доктор фармацевтичних наук, професор ПЕРЦЕВ ІВАН МАТВІЙОВИЧ Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри фармацевтичної технології та фармакології ІПКСФ; доктор фармацевтичних наук, професор КАЗАРИНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ Державний науковий центр лікарських засобів, завідувач відділу таблетованих лікарських засобів. Львівський державний медичний університет ім.Данила Галицького, кафедра технології ліків з курсом промислової фармації.
Захист відбудеться " 27 " червня_ 2001 року о_ 1200 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).
Автореферат розісланий " 25 " травня 2001 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради І.С.Гриценко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Однією з задач вітчизняної фармації є розширення асортименту лікарських препаратів на фармацевтичному ринку України і поліпшення терапевтичних властивостей існуючих.
Пролонгація як біофармацевтичний прийом має актуальне значення для лікарських препаратів різнобічної фармакологічної дії, зокрема для нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Це обумовлено тим, що для досягнення лікувального ефекту потрібно їх тривале вживання при 3-4 разовому прийомі протягом доби, що призводить до виникнення побічних проявів.
Створення лікарської форми пролонгованої дії на основі НПЗЗ є актуальною задачею, оскільки дозволяє підтримувати терапевтичну концентрацію діючої речовини в організмі на визначеному постійному рівні протягом тривалого часу і тим самим одержувати високоефективний, безпечний і зручний у використанні препарат.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України (№ держреєстрації 0198U007011) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є створення лікарського препарату з натрію диклофенаком пролонгованої дії у вигляді твердих желатинових капсул для застосування в терапії ревматичних захворювань.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:
- проаналізувати та узагальнити сучасні літературні дані щодо способів одержання лікарських препаратів пролонгованої дії;
- обгрунтувати вибір терапевтичної дози діючої речовини і раціональної лікарської форми на її основі;
- вивчити і проаналізувати фізико-хімічні властивості та технологічні характеристики натрію диклофенаку і допоміжних речовин;
- теоретично й експериментально обгрунтувати склад і технологію капсул з натрію диклофенаком пролонгованої дії;
- провести дослідження з встановлення основних показників якості розроблених капсул пролонгованої дії;
- вивчити стабільність капсул у процесі зберігання, визначити вид упаковки і термін придатності препарату;
- провести доклінічні фармакологічні дослідження препарату;
- розробити та апробувати в промислових умовах тимчасовий технологічний регламент на виробництво капсул "Диклофенак-ретард";
- розробити НТД на препарат і подати до Державного фармакологічного
центру лікарських засобів МОЗ України з метою одержання рекомендації
на проведення клінічних випробувань.
Об'єкт дослідження. Об'єктом дослідження є лікарська форма у вигляді твердих желатинових капсул пролонгованої дії.
Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу та технології лікарського препарату з натрію диклофенаком пролонгованої дії у вигляді капсул.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовували наступні методи:
- оптичну кристалографію, мікрофотозйомку для дослідження кристалографічних властивостей порошку натрію диклофенаку;
- методи визначення технологічних властивостей порошків, гранул;
- визначення вологоємкості порошкоподібних сумішей;
- спектрофотометричний метод визначення вивільнення натрію диклофенаку в кислому і лужному середовищі;
- якісне визначення натрію диклофенаку в препараті за допомогою спектрофотометрії і методом ТШХ;
- метод дифузії в агар і двократних серійних розведень при проведенні мікробіологічних досліджень;
- фармакологічні методи для визначення фармакокінетики, аналгетичної і протизапальної активності препарату.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше обгрунтована доцільність створення лікарського препарату з натрію диклофенаком пролонгованої дії.
Розроблено науково-методичний підхід до створення лікарської форми у вигляді капсул пролонгованої дії.
На основі раціонального використання фармацевтичних факторів вперше теоретично та експериментально обгрунтовано склад і технологію нового вітчизняного препарату "Диклофенак-ретард", пролонгована дія якого направлена на підвищення ефективності, зниження побічної дії і забезпечення зручності при лікуванні ревматичних захворювань.
Вперше встановлено, що капсули "Диклофенак-ретард" поряд з основною фармакологічною дією проявляють антимікробні властивості щодо широкого спектра грампозитивних і грамнегативних бактерій незалежно від їх чутливості або стійкості до антибіотиків. Фармакологічними дослідженнями встановлено, що розроблений препарат "Диклофенак-ретард" є ефективним протизапальним і аналгетичним засобом пролонгованої дії.
Проведений аналіз препарату порівняння капсул "Диклоберл ретард" (Berlin-Chemie, Німеччина) показав, що капсули "Диклофенак-ретард" забезпечують поступове всмоктування діючої речовини з ШКТ і тривале підтримання рівня її терапевтичних концентрацій у крові, необхідних для пролонгованої лікарської форми.
За одержаними результатами подана заявка на винахід "Спосіб отримання капсульованої форми фармацевтичного препарату" за № 2001020981 від 13.02.01 р.
Практичне значення одержаних результатів. Створений новий лікарський препарат "Диклофенак-ретард" пролонгованої дії у вигляді капсул для лікування хворих, що страждають переважно на ревматоїдні захворювання: остеоартроз, ревматоїдний артрит, інші захворювання суглобів і хребта та м'яких тканин.
Проведено обмежені клінічні випробування капсул "Диклофенак-ретард", які показали, що препарат є ефективним засобом для лікування ревматоїдного артриту і може бути рекомендований для медичного застосування в Україні.
Розроблено та апробовано в умовах виробництва ВАТ "ФФ "Здоров'я" технологію отримання капсул "Диклофенак-ретард", викладену в тимчасовому технологічному регламенті. Проведено техніко-економічне обгрунтування (ТЕО) препарату "Диклофенак-ретард"
Препарат у капсулах "Диклофенак-ретард" планується до промислового випуску на базі ВАТ "ФФ "Здоров'я" у 2001 році.
Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри технології ліків з курсом промислової фармації Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького за темою "Капсули. Мікрокапсули", кафедри заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України за темою "Тверді лікарські форми пролонгованої дії" і кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету за темою "Капсули".
Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено пошук і аналіз даних літератури щодо лікарської регуляції запалення в організмі за допомогою НПЗЗ та біофармацевтичних факторів створення пролонгованої лікарської форми на основі натрію диклофенаку.
В наукових працях, опублікованих зі співавторами, здобувачем особисто проведено дослідження кристалографічних, фізико-хімічних і технологічних властивостей субстанції натрію диклофенаку, теоретично обгрунтовано та експериментально підтверджено склад і розроблено технологію нового лікарського препарату з натрію диклофенаком пролонгованої дії у формі капсул "Диклофенак-ретард". Розроблено методики контролю якості препарату, встановлено термін придатності капсул і раціональний вид упаковки.
Розроблено тимчасовий технологічний регламент на виробництво капсул "Диклофенак-ретард". Проведено ТЕО препарату.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на V-му Національному з'їзді фармацевтів України "Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті" (Харків, 1999 р.), на республіканській науковій конференції "Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины" (Харків, 2000 р.) та науково-практичній конференції "Вчені України - вітчизняній фармації" (Харків, 2000 р.).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових робіт, у тому числі 6 статей і 3 тези доповідей.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів та методів дослідження (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних джерел літератури та додатків. Робота викладена на 159 сторінках машинопису, містить 16 рисунків, 25 таблиць і 11 додатків. Список використаної літератури містить 175 джерел, у тому числі 38 іноземних.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Розробка складу та технології капсул з натрію диклофенаком пролонгованої дії
На підставі даних літератури і проведених фармакологічних досліджень для досягнення бажаного терапевтичного ефекту нами була визначена доза натрію диклофенаку в кількості 75 мг.
На відміну від таблеток, найбільш раціональною і перспективною лікарською формою для створення препарату пролонгованої дії є тверді желатинові капсули. Використання в якості наповнювача гранул в оболонці, яка регулює кінетику вивільнення, дозволяє одержати препарат з пролонгованим ефектом.
З метою отримання гранул нами були вивчені фізико-хімічні і технологічні властивості субстанції натрію диклофенаку (табл. 1).
Таблиця 1
Технологічні властивості натрію диклофенаку
Параметри Одиниці вимірювання Значення
Насипна маса г/см? 0,48+0,05
Об'ємна густина г/см? 0,67+0,03
Сипкість г/сек 1,3+0,10
Кут природного відкосу град. 62+3
Вологовміст % 0,5+0,10
Примітка. n=5.
Результати кристалографії і дані табл. 1 свідчать, що порошок натрію диклофенаку має низьке значення сипкості, яке підтверджується високим показником кута природного відкосу і відповідно дрібнодисперсністю часток порошку. Різниця в параметрах насипної маси та об'ємної густини прогнозує здатність порошку до грудкування. Тому для поліпшення технологічних властивостей субстанції і отримання на її основі гранул найбільш традиційним методом вологої грануляції потрібне використання допоміжних речовин. Невелика доза лікарської речовини обумовлює також застосування наповнювачів для досягнення визначеної маси вмісту капсули при виборі її розміру.
Вивчення технологічних властивостей ряду речовин показало, що найбільш
оптимальним наповнювачем є цукор молочний або глюкоза.
Для отримання гранул з контрольованою кінетикою вивільнення методом вологої грануляції найбільш доцільно використовувати пролонгуючі засоби у вигляді зволожуючих розчинів. Для досягнення бажаної кінетики розчинення потрібно внести необхідну кількість пролонгатора, іноді шляхом багаторазового зволоження в залежності від фізико-хімічних властивостей і концентрації зв'язуючого розчину.
З метою вибору оптимальної порошкоподібної композиції подальші дослід-ження полягали у визначенні вологоємкості, тобто здатності суміші порошків натрію диклофенаку з вказаними наповнювачами поглинати вологу зволожувача, кількість якої впливає на процес утворення гранул.
В результаті проведеного дослідження була встановлена кількість зволожувача, достатня для формування та отримання гранул, і максимальна кількість зволожувача, при якій неможливо сформувати гранули в результаті утворення рідиннофазного стану досліджуваної суміші (табл. 2).
Таблиця 2
Визначення вологоємкості
Склад композиції Вологоємкість композиції, %
Зволожувач – вода очищена Зволожувач – етиловий спирт 96%
На зволо-жування Критична вологоєм-кість Різ-ниця На зволо-жування Критична вологоєм-кість Різ-ниця
Натрію диклофенак 1ч. Цукор молочний 2 ч. 27,5 62 35 23 45 22
Натрію диклофенак 1ч. Глюкоза 2 ч. 24 37 13 21 35 14
Натрію диклофенак 1ч. Сахароза 2 ч. 14 23 9 7 21 14
Натрію диклофенак 1ч. Цукрова пудра 2 ч. 15 25 10 8 21 13
Натрію диклофенак 1ч. Цукор молочний 1 ч. Цукрова пудра 1 ч. 18 32 14 10 25 15
Натрію диклофенак 1ч. Цукор молочний 1 ч. Глюкоза 1 ч. 26 39 13 22 37 15
Натрію диклофенак 1ч. Цукор молочний 1 ч. Сахароза 1 ч. 19 34 15 16 24 8
Як видно з експериментальних даних, наведених в табл. 2, доцільно використовувати в якості наповнювача цукор молочний, який характеризується задовільними технологічними властивостями, і в комбінації з натрію диклофенаком максимально поглинає вологу зволожувача, що дозволить потім одержати достатньо міцні гранули з пролонгованим вивільненням діючої речовини.
Наступний етап досліджень полягав у виборі пролонгуючих речовин і способу їх введення в масу для отримання гранул з контрольованою кінетикою вивільнення.
Дослідженнями ряду авторів встановлено, що кінетику вивільнення активної речовини можна регулювати, змінюючи кількісне співвідношення гідрофобного і пролонгуючого засобів.
При розробці перших складів гранул для створення гідрофобного шару застосовували масло вазелінове в кількості 1 %. В якості зволожувачів, які забезпечують функцію одночасно зв'язуючого і пролонгуючого засобу, були використані 5% спиртовий розчин етилцелюлози, 30% водні дисперсії полімерів ойдрагітів різних марок RL,RS,NE (сополімери складних ефірів акрилової і метакрилової кислот). Для опудрювання гранул використовували кальцію стеарат у
кількості 1%. Одержані гранули поміщали в тверді желатинові капсули. Оптимальний розмір капсули № 1 визначили за місткістю гранул вагою 0,25 г.
Основним показником якості лікарського препарату пролонгованої дії є кінетика вивільнення діючої речовини протягом заданого проміжку часу. Згідно з вимогами USP 24 для дозованої форми з натрію диклофенаком спочатку протягом 2 годин проводять випробування в середовищі 0,1 М хлористоводневої кислоти, а потім здійснюють вивільнення у фосфатному буфері рН 6,8. Тут же зазначається, що середня кількість натрію диклофенаку, що перейшла в кисле середовище, не повинна перевищувати 10%, а в середовище фосфатного буфера - не менше 75%.
Визначення вивільнення натрію диклофенаку з капсул в кисле середовище проводили за розробленою нами методикою "Кислотостійкість" протягом 2 годин. Одержані результати показали, що для надання гранулам кислотостійкості доцільно використовувати полімери ойдрагіти марок RL або RS у відповідній їх концентрації. За методикою "Розчинення" вивчали вплив різних плівкоутворюючих полімерів на кінетику вивільнення натрію диклофенаку в модельному середовищі кишкового соку (фосфатний буфер рН 6,8) на протязі 8 годин (рис. 1).
Як видно з рис. 1, ойдрагіти марок RL і RS в кількості 16% уповільнюють вивільнення активної речовини. Кінетичні криві показують, що гранули з ойдрагітом RL швидше вивільнюють натрію диклофенак (за першу годину 62%), а з ойдрагітом RS - повільніше (за першу годину 57%). Для пролонгованої лікарської форми це досить швидке вивільнення, оскільки вдвічі перевищує разову дозу натрію диклофенаку. Таким чином, для одержання бажаної кінетики вивільнення діючої речовини необхідно внести достатню кількість пролонгуючого засобу полімеру ойдрагіту марки RS.
Для визначення оптимального вмісту ойдрагіту RS в гранулах була вивчена кінетика вивільнення натрію диклофенаку при різній концентрації полімеру (рис. 2).
Дані на рис.2 свідчать, що зі збільшенням кількості ойдрагіту RS у складі гранул, вивільнення уповільнюється. Найбільш прийнятною концентрацією ойдрагіту RS можна вважати 30%, при якій забезпечується пролонговане вивільнення діючої речовини протягом 8 годин. Встановлено, що вивільнення в більшому ступені залежить від вмісту полімеру, ніж від способу виготовлення гранул, так як різниця складає близько 3%.
Для підтвердження кінетичних даних препарату, що містить у складі комбінацію масла вазелінового 1% та ойдрагіту RS 30% для досягнення пролонгуючого ефекту, приготували 5 серій капсул розробленого складу і вивчили кінетику вивільнення натрію диклофенаку в кислому і лужному середовищі (табл.3).
Таблиця 3
Кінетика вивільнення натрію диклофенаку з капсул, %
Середовище Час, год. № серії
1.03.98 2.03.98 3.03.98 4.03.98 5.03.98
0.1 М розчин хлори-стоводневої кислоти 1 5,1 6,3 4,8 6,5 5,5
2 10,8 11,5 9,5 14,3 9,7
Фосфатний буферний розчин рН 6,8 1 43,7 46,1 29,7 48,6 30,6
2 58,6 59,3 45,2 58,9 46,1
3 65,3 68,2 54,8 67,3 55,2
4 77,1 79,2 60,7 74,1 60,5
5 82,9 85,1 75,3 83,4 74,1
6 86,8 87,2 83,8 85,3 79,2
7 88,1 88,0 87,2 86,0 85,3
8 89,0 88,5 90,1 86,0 89,1
З даних, наведених в табл. 3, видно, що капсули трьох серій не відповідають вимогам тесту "Кислотостійкість", так як вміст натрію диклофенаку в кислому середовищі перевищує допустиме значення його концентрації 10%. При вивченні кінетики вивільнення у фосфатному буфері одержали досить великі розбіжності в результатах. Так, за 1 годину розчинення в розчин середовища переходить від 29% до 48% натрію диклофенаку з гранул. Такі результати свідчать про нестабільність вивільнення одержаних серій капсул, виготовлених за одним прописом і технологією. В якості зволожувача і пролонгуючої речовини використовували 30% водну дисперсію ойдрагіту RS, яка, незважаючи на високу концентрацію твердих компонентів полімеру, має низьку в'язкість. Через слабку в'язкість водна дисперсія не володіє достатніми зв'язуючими властивостями для одержання пластичної маси, з якої можна сформувати міцні гранули. В результаті були одержані неоднорідні за фракційним складом гранули з великим вмістом дрібної фракції (менше 0,2 мм - до 18%). Експериментально встановлено, що різниця у вивільненні гранул, різних за розміром, складає в середньому 3-7%. Таким чином, гранулометричний склад гранул впливає на фармакокінетичні характеристики препарату. Тверді частки полімеру з 30% водної дисперсії нерівномірно розподіляються в гранульованій масі, в результаті чого на гранулах утворюється нерівномірна плівкоутворююча оболонка з ойдрагіту RS, яка впливає на стабільність вивільнення. Також відомо, що фізико-хімічні властивості зв'язуючого і зволожуваної порошкоподібної маси знаходяться в тісному взаємозв'язку і впливають на технологічні властивості одержаної гранульованої маси. Порошок натрію диклофенаку слабко розчинний у воді. Тому при зволожуванні водною дисперсією утворюються неміцні гранули і відповідно нерівномірна оболонка на їх поверхні.
Подальші дослідження полягали у вивченні впливу органічних розчинів ойдрагітів на кінетику вивільнення і технологічні властивості гранул. В якості зволожувача і пролонгуючої речовини запропонували спиртовий розчин ойдрагіту марки RL (RS нерозчинний в етанолі).
З метою визначення необхідної кількості ойдрагіту RL для досягнення бажаного пролонгуючого ефекту були одержані гранули з різним вмістом цього полімеру (8-20%) і вивчена їх кінетика вивільнення. Експериментально встановлено, що з використанням 40% спиртового розчину ойдрагіту RL були одержані міцні та однорідні гранули з вмістом дрібної фракції 0,5%. Аналіз кінетичних кривих вивільнення, представлених на рис. 3, показує, що при збільшенні кількості ойдрагіту RL вивільнення уповільнюється. Найбільш оптимальною можна вважати концентрацію ойдрагіту 18%, при якій відбувається рівномірне і поступове вивільнення на протязі 8 годин, чим забезпечується пролонгований ефект.
Результати досліджень вивільнення в кислому і лужному середовищі п'яти серій капсул показали, що препарат кислотостійкий, так як у кислому середовищі вивільнюється не більше 10% натрію диклофенаку, а в модельному середовищі кишечника спостерігається поступове вивільнення на протязі 8 годин в результаті дифузії через плівкоутворюючу оболонку. Використовуючи як зволожувач спиртовий розчин ойдрагіту RL, ми встановили, що гранульована маса швидко перезволожувалась, і щоб внести необхідну кількість полімеру, слід було наносити залишковий розчин ойдрагіту RL на гранули у вигляді оболонки методом напилення.
В лабораторних умовах у дражирувальному котлі на гранули наносили оболонку за допомогою форсунки з 10% плівкоутворюючого розчину ойдрагіту RL. У промислових умовах оболонку наносили в установці "Pellegrini" (Італія), де процес нанесення покриття проводиться одночасно з безперервною сушкою. Потім гранули з оболонкою опудрювали в котлі кальцію стеаратом і поміщали в тверді желатинові капсули.
У результаті проведених досліджень з вибору допоміжних речовин визначили оптимальний склад лікарського препарату з натрію диклофенаком у вигляді капсул під назвою "Диклофенак-ретард".
Склад на одну капсулу: г %
Натрію диклофенак 0.0750 30
Цукор молочний 0.1250 50
Масло вазелінове 0.0025 1
Ойдрагіт RL 0.0450 18
Кальцію стеарат 0.0025 1
0.250 100.0
Тверді желатинові капсули № 1 з чорною непрозорою кришкою і червоним непрозорим корпусом середньою масою 0,08 г.
На основі проведених досліджень розроблена технологія виробництва лікарського препарату пролонгованої дії у вигляді капсул "Диклофенак-ретард", яка складається з наступних стадій: підготовки сировини, одержання гранул, нанесення плівкового покриття, капсулювання, фасування та упаковування. Схема технологічного процесу представлена на рис. 4. Апаратурна схема приведена на рис. 5.
Розроблений тимчасовий технологічний регламент на виробництво капсул пролонгованої дії "Диклофенак-ретард", який апробовано в промислових умовах на базі ВАТ "ФФ "Здоров'я". Проведено техніко-економічне обгрунтування препарату "Диклофенак-ретард".
| 
