|
ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Для службового користування
Прим. № ___
ФАДЄЙКІНА АЛЕВТИНА ГРИГОРІВНА
УДК 615.454.1.07 + 615.012
РОЗРОБКА І СТАНДАРТИЗАЦІЯ ПРОМИСЛОВИХ ТЕХНОЛОГІЙ
МАЗЕЙ "НІТАЦИД" І "СТРЕПТОНІТОЛ"
15.00.03 - стандартизація та організація
виробництва лікарських засобів
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Харків – 2001
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Державному науковому центрі лікарських засобів Національної Академії наук та Міністерства охорони здоров'я України (м. Харків)
Науковий керівник доктор фармацевтичних наук, професор Ляпунов Микола Олександрович, Державний науковий центр лікарських засобів, завідуючий лабораторією рідких та м'яких лікарських засобів
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Штейнгарт Марк Вульфович, Державний науковий центр лікарських засобів, завідуючий лабораторією оптимізації біофармацевтичних властивостей твердих лікарських засобів доктор фармацевтичних наук, професор Пімінов Олександр Хомич, професор кафедри фармацевтичної технології та фармакології ІПКСФ Національної фармацевтичної академії України
Провідна установа Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра промислової фармації, м. Київ
Захист відбудеться 19.12.2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.817.01 при Державному науковому центрі лікарських засобів (61085, м. Харків, вул. Астрономічна, 33).
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Державного наукового центру лікарських засобів (61085, м. Харків, вул. Астрономічна, 33).
Автореферат розісланий17.11.2001 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор фармацевтичних наук, професор Казарінов М.О.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Лікування інфікованих ран є однією з актуальних та важких проблем медицини, вирішення якої має соціально-економічне значення. Це зумовлено значними змінами в етіологічній структурі збудників гнійних хірургічних інфекцій. Зокрема, прогресує розвиток антибіотикостійкості гноєтворних мікроорганізмів та інфікування ран "госпітальними" штамами бактерій із полірезистентністю до антибіотиків; провідна роль в етіології ранової інфекції стала належати стафілококам і грамнегативним бактеріям, зросло значення облігатних неспороутворюючих анаеробних бактерій, а також змішаних аеробно-анаеробних мікробних асоціацій. Перебіг ранових процесів, ускладнених анаеробною інфекцією, відрізняється особливою тяжкістю.
Ефективність і якість препаратів для місцевого лікування ран, що випус-калися донедавна в Україні, не відповідали вимогам сучасної медицини. Так, на-приклад, мазі для фази запалення на поліетиленоксидних основах ("Левосин", "Левомеколь") мають недостатньо ефективну дію на "госпітальні" штами бактерій та виявляють ушкоджуючу дію на грануляційну тканину внаслідок високої осмотичної активності. Мазі для фази регенерації (мазь стрептоцидова 10 %, лінімент стрептоциду 5 %, лінімент бальзамічний за О.В.Вишневським та ін.) не забезпечують захисту гранулюючих ран від реінфікування.
В препаратах для місцевого лікування ран важливу роль відіграють тип і склад мазевої основи, а також склад лікарських речовин, які повинні забезпечувати ефективність і широкий спектр антибактеріальної дії. Перспективною субстанцією, яка виявляє активність стосовно аеробних та анаеробних бактерій, є нітазол. У рішенні Всесоюзного симпозіуму "Анаеробна неклостридіальна інфекція в гнійній хірургії" (Тернопіль, 1989) було вказано на необхідність створення асортименту препаратів із нітазолом для місцевого лікування ран. З нітазолом було розроблено мазь "Стрептонітол". Але цей препарат не був впроваджений у виробництво через відсутність промислової технології; крім того, його можна застосовувати тільки за відсутності рясної гнійної ексудації.
Таким чином, актуальною проблемою є розробка, стандартизація та впровадження у виробництво й медичну практику м'яких лікарських засобів (МЛЗ) для лікування інфікованих ран у різних фазах ранового процесу.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Державного наукового центру лікарських засобів (№ держ. реєстрації 0186.0059682, 0193U041095, 0198U00864). Автор є співвиконавцем цих тем щодо розробки і стандартизації складів та промислових технологій мазей "Нітацид" і "Стрептонітол", а також вивчення їх фізико-хімічних, біофармацевтичних та антимікробних властивостей.
Мета і задачі дослідження. Мета роботи – розробити та стандартизувати промислові технології двох комбінованих мазей антибактеріальної дії, до складу яких входить нітазол.
Основні задачі:
- науково обгрунтувати склад комбінованої мазі на удосконаленій водорозчинній основі з високою осмотичною активністю;
- провести порівняльне вивчення фізико-хімічних, біофармацевтичних та антибактеріальних властивостей комбінованих мазей із нітазолом на різних основах;
- науково обгрунтувати промислові технології двох комбінованих мазей з нітазолом на водорозчинній та емульсійній типу масло/вода (м/в) основах;
- провести роботи зі стандартизації складів, деяких показників якості та промислових технологій мазей, а також розробити відповідні розділи нормативної документації на ці препарати.
Об'єкт дослідження. Розробка, стандартизація та організація виробництва лікарських засобів для місцевого лікування інфікованих ран.
Предмет дослідження. Розробка і стандартизація промислових технологій двох комбінованих мазей "Нітацид" і "Стрептонітол".
Методи дослідження. Фізико-хімічні – вивчення консистенції та реологічних властивостей дисперсних систем, визначення крайових кутів змочування субстанцій, розміру часток, кількісне визначення речовин.
Біофармацевтичні – вивчення абсорбції води, а також вивільнення лікарських речовин і пропіленгліколю.
Мікробіологічні – вивчення антибактеріальної дії та ефективності консервантів.
Статистичні – обробка результатів експериментальних досліджень.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблений і стандартизований склад оригінальної мазі "Нітацид" із нітазолом та стрептоцидом на вдосконаленій водорозчинній основі, що складається з поліетиленоксиду 400 (ПЕО 400), пропіленгліколю і проксанолу-268. Склад мазі захищений патентами України (18433) і Російської Федерації (2020934).
Вперше вивчено вивільнення гідрофільних розчинників, нітазолу і стрептоциду з емульсійних мазевих основ методом діалізу крізь напівпроникну мембрану, що дозволило експериментально підтвердити доцільність використання в якості дисперсійного середовища в складі мазі "Стрептонітол" 45 % водного розчину пропіленгліколю, а в якості емульгатора 2-го роду – цетостеарилового спирту поряд із спиртами синтетичними первинними вищими жирними фракції С16-С20. Склад мазі захищений патентами України (15628) і Російської Федерації (2020935).
Показані відмінності фізико-хімічних і біофармацевтичних властивостей мазей "Нітацид" і "Стрептонітол", що дозволило рекомендувати їх для диференційованого застосування в різних фазах ранового процесу.
На підставі всебічних досліджень вперше розроблені і стандартизовані раціональні промислові технології двох зазначених мазей.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено мазь "Нітацид-Дарниця", яку зареєстровано в Україні (Р. 96.54.2) та РФ (Р. 010085). Склад препарату і показники його якості стандартизовані в ФС 42У-1/37-185-97 та НД 42-8133-98, а промислова технологія стандартизована у регламенті виробництва ПУР 64-00481212-136-97.
Розроблено промислову технологію мазі "Стрептонітол-Дарниця", яку стандартизовано у регламенті виробництва ПР 64-00481212-142-2000, а її склад і показники якості – у ФС 42У-1/37-186-97 та НД 42-8083-98. Препарат зареєстрований в Україні (Р. 95.222.3) та РФ (Р. 010100).
Мазі "Нітацид-Дарниця" та "Стрептонітол-Дарниця" впроваджені у виробництво і серійно випускаються ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця".
Особистий внесок здобувача. Фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження, результати яких наведені в дисертації та опубліковані в наукових працях зі співробітниками виконані особисто автором. Мікробіологічні дослідження виконані спільно зі співробітниками, інституту мікробіології та імунології ім. І.І.Мечникова та лабораторії мікробіології ДНЦЛЗ; особистий внесок дисертанта в ці дослідження полягає в плануванні експерименту, виготовленню зразків мазей і опрацюванні отриманих даних. Здобувач особисто обгрунтувала склад мазі "Нітацид-Дарниця" та можливість застосування у складі мазі "Стрептонітол-Дарниця" замість спиртів фракції С16-С20 цетостеарилового спирту, визначила показники якості препаратів щодо розміру часток, а також розробила промислові технології та нормативну документацію (технологічні регламенти виробництва)на вказані мазі.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи повідомлені й обговорені на Всесоюзній науково-технічній конференції "Актуальні проблеми створення лікарських форм із заданими біофармацевтичними властивостями" (Харків, 1989); Республіканській науковій конференції "Реалізація наукових досягнень в практичній фармації" (Харків, 1991); науково-практичній конференції "Перспективи створення і виробництва лікарських засобів в Україні" (Одеса, 1993); Всеросійській науковій конференції "Актуальні проблеми створення нових лікарських засобів" (С.-Петербург, 1996); V з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 3 статті у фахових журналах, 5 тез доповідей, одержано 2 патенти.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, розділу з описом об'єктів і методів досліджень, двох розділів із результатами експериментальних досліджень, висновків, списку використаних джерел, додатків.
Дисертація викладена на 168 сторінках, містить 16 таблиць, 53 малюнки, 2 додатки. Список використаних літературних джерел містить 117 найменувань, з них 11 іноземних.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Об'єкти і методи досліджень
Об'єктами досліджень були субстанції нітазолу та стрептоциду, вода очищена, пропіленгліколь, ПЕО 400, ПЕО 1500, проксанол-268, препарат ОС-20, спирти синтетичні первинні вищі жирні фракції С16-С20 (Уфімський НПК, РФ) і цетостеариловий спирт фірми "Henkel" (Німеччина), масло вазелінове медичне. Досліджували водорозчинні та емульсійні типу м/в мазеві основи, мазі на цих основах, суспензії нітазолу і стрептоциду, а також такі МЛЗ: мазі "Нітацид-Дарниця" і "Стрептонітол-Дарниця" (ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця"), мазь "Левосин" (ВАТ "ХФЗ "Червона Зірка") і мазь мафеніду ацетату 10 % (ВАТ "Ніжфарм").
Реологічні дослідження проводили за допомогою ротаційних віскозиметрів "REOTEST-2" (Німеччина) і "POLYVISC" (Швейцарія).
Крайові кути змочування субстанцій знаходили непрямим методом за швидкістю просочення стандартно-ущільнених зразків їх порошків.
Температуру плавлення (Тпл) визначали за методом 2а (ГФ ХI).
Концентрацію стрептоциду та нітазолу в розчинах визначали спектрофотометрично. Кількісне визначення пропіленгліколю в діалізаті, а також вивчення фракційного складу вищих жирних спиртів проводили методом газової хроматографії на приладі "Shimadzu-GC-14B" (Японія) (спільно з співробітником лабораторії хроматографії ДНЦЛЗ О.А.Зінченком).
Розмір часток у суспензіях і мазях визначали за допомогою мікроскопа МБІ-15У з окуляр-мікрометром.
Кінетику абсорбції води мазями, а також кінетику вивільнення стрептоциду, нітазолу та пропіленгліколю з основ вивчали методом діалізу.
Антибактеріальну дію мазей досліджували методом дифузії в щільне поживне середовище, а ефективність їх антимікробної консервуючої дії – за методикою Європейської фармакопеї.
Статистичну обробку результатів досліджень проводили за ГФ ХI.
Розробка комбінованої мазі "Нітацид" на водорозчинній основі
Поліетиленоксидні мазеві основи вдосконалили шляхом часткової заміни ПЕО 400 на пропіленгліколь, а ПЕО 1500 – на проксанол-268. Були встановле-ні співвідношення між цими речовинами, при яких утворюються стабільні дис-персні системи мазеподібної консистенції (рис. 1).
Рис. 1. Триангулярні діаграми при 25 оС (умовні позначення на діаграмах: 1 – прозора рідина, 2 – прозорий гель, 3 – мутний нестабільний гель, 4 – мутний стабільний гель мазеподібної консистенції, 5 – тверде тіло).
Гелі з мазеподібною консистенцією мають пластичний або псевдопластичний тип течії та тиксотропні властивості. Реопараметрами цих дисперсних систем можна правити. У загальному випадку заміна ПЕО 1500 на проксанол-268 і пропіленгліколю на ПЕО 400, а також збільшення концентрації полімеру призводять до збільшення значень реопараметрів (рис. 2).
Рис. 2. Реограми мутних стабільних гелів при 25 °С, що містять 1 – 20 % проксанолу-268 та 80 % суміші пропіленгліколю і ПЕО 400 (у співвідношенні 6:4); 2 – 20 % ПЕО 1500 та 80 % ПЕО 400; 3 – 20 % проксанолу-268 та 80 % пропіленгліколю; 4 – 20 % проксанолу-268 та 80 % ПЕО 400.
Проксанол-268 у концентраціях 15-25 % є більш ефективним гелеутворювачем для безводних систем порівняно з ПЕО 1500. Так, при концентрації пропіленгліколю понад 70 % стабільні гелі з ПЕО 1500 не утворюються, тоді як проксанол-268 у концентрації 20 % стабілізує гелі, що містять пропіленгліколь і ПЕО 400 в будь-яких співвідношеннях (рис. 1). Тобто, використання проксанолу-268 дозволяє вводити до складу водорозчинних мазевих основ великі кількості низькомолекулярного розчинника пропіленгліколю, який на відміну від ПЕО 400 має більшу здатність до дифузії.
При контакті мазей на водорозчинних основах з рановою поверхнею виникає високий осмотичний тиск, який забезпечує, з одного боку, дегідратацію тканин рани, а з іншого – пенетрацію в тканини рани гідрофільних розчинників і лікарських речовин. Нами зроблена спроба розглянути ці процеси в їх взаємозв'язку відносно систем, що досліджуються.
Про дегідратуючу дію основ і мазей робили висновки за результатами дослідження кінетики абсорбції води через напівпроникну мембрану. Кінетика абсорбції та маса абсорбованої води маззю "Нітацид" близькі до таких у разі мазі "Левосин" на поліетиленоксидній основі (рис. 3), відповідно до чого мазь "Нітацид" належить застосовувати в фазі запалення для місцевого лікування гнійних ран, що мають рясну ексудацію. Мазь "Стрептонітол" має помірну осмотичну активність (рис. 3), необхідну в фазі регенерації.
Рис. 3. Кінетика абсорбції води при 25 оС мазями, що містять 2,5 % нітазолу, 5 % стрептоциду, 20 % проксанолу-268 при різних співвідношеннях пропіленгліколю й ПЕО-400: 10:0 (1); 6:4 (2) (мазь "Нітацид"); 4:6 (3); 0:10 (4), а також мазями "Левосин" (5) і "Стрептонітол" (6).
При розробці складу мазі "Нітацид" було встановлено, що із збільшенням концентрації проксанолу-268 від 15 % до 25 % маса води, що абсорбується протягом 24 годин, зростає усього на 47 %. Більш значущим чинником є співвідношення між ПЕО 400 та пропіленгліколем. Введення до складу мазей пропіленгліколю замість ПЕО 400 знижує масу абсорбованої води (рис. 3). Це обумовлене більшою гідрофільністю молекули ПЕО 400, а також меншою молекулярною масою пропіленгліколю, який завдяки цьому на відміну від ПЕО 400 переходить крізь напівпроникну мембрану в камеру з водою для створення осмотичної рівноваги (рис. 4). Тобто, пропіленгліколь у складі мазей на гіперосмолярних основах має посилювати вивільнення діючих речовин.
Кінетикою дифузії пропіленгліколю можна керувати, варіюючи склад і тип дисперсної системи (рис. 4 і 5). Зокрема, заміна водорозчинної мазевої основи на емульсійну різко змінює кінетику його переходу в камеру з водою (рис. 4 і 5); концентрація пропіленгліколю в діалізаті зменшується в декілька разів, а його перехід пролонгується. Оптимальним вмістом пропіленгліколю в дисперсійному середовищі емульсійної мазевої основи, виходячи з кінетики його вивільнення, слід вважати 45 % (рис. 5). Результати цих досліджень підтверджують раціональність складу мазі "Стрептонітол".
Рис. 4. Кінетика переходу при 37 оС пропіленгліколю (ПГ) у камеру з водою (№ 2) при вмісті в камері № 1 ПГ (1) або водорозчинних мазевих основ, що складаються з 20 % проксанолу-268 і 80 % ПГ (2); 20 % проксанолу-268, 64 % ПГ і 16 % ПЕО 400 (3), 20 % проксанолу-268, 48 % ПГ і 32 % ПЕО 400 (4).
Рис. 5. Кінетика переходу при 37 оС пропіленгліколю (ПГ) у камеру з водою (№ 2) при вмісті в камері № 1 ПГ (1) або емульсійних типу м/в мазевих основ, що складаються з 20 % масла вазелінового, 1,2 % препарату ОС-20, 6,8 % спиртів фракції С16-С20, ПГ і води очищеної, при концентрації ПГ у дисперсійному середовищі 15 % (2), 30 % (3), 45 % (4) і 60 % (5).
Було досліджено вивільнення нітазолу й стрептоциду від типу мазевої основи й наявності в ній пропіленгліколю на (рис. 6). Основа, яка містить пропіленгліколь, ПЕО 400 й проксанол-268, краще вивільняє нітазол і стрептоцид ніж поліетиленоксидна основа і має сприяти створенню в тканинах ран бактеріцидних концентрацій цих лікарських речовин.
А Б
Рис. 6. Вивільнення нітазолу (А) і стрептоциду (Б) із мазей на різних основах: 1 – водорозчинній з проксанолом-268, ПЕО 400 та пропіленгліколем; 2 – водорозчинній поліетиленоксидній; 3 – емульсійній типу м/в; 4 – вазеліновій.
Для другої фази ранового процесу раціонально використовувати мазь "Стрептонітол" на основі емульсії типу м/в, а не на вазеліновій основі, з якої стрептоцид і нітазол практично не вивільняються (рис. 6).
Були досліджені антибактеріальні властивості нітазолу та стрептоциду в складі зазначених мазевих основ (табл. 1). Спільне застосування нітазолу та стрептоциду (склади 1-5, 9) призводить до різкого збільшення зон затримки зростання тест-мікроорганізму (синьогнійної палички), тобто має місце синергізм їх антибактеріальної дії, яка потенціюється пропіленгліколем.
На підставі результатів дослідження антибактеріальних, реологічних та осмотичних властивостей був обраний наступний склад мазі "Нітацид" на водорозчинній основі: нітазол 2,5 г, стрептоцид 5,0 г, проксанол-268 20,0 г, пропіленгліколь 43,5 г, ПЕО 400 29,0 г.
Мазь "Нітацид" має широкий спектр ефективної антибактеріальної дії і переваги перед аналогом – маззю мафеніду ацетату 10 % (табл. 2). Антибактеріальна активність комбінації нітазолу, стрептоциду та пропіленгліколю в дослідах in vitro виявляється практично однаково в мазі "Нітацид" на водорозчинній основі і у мазі "Стрептонітол" на емульсійній основі типу м/в (табл. 2). Ці речовини виконують також роль консервантів, забезпечуючи мікробіологічну чистоту обох препаратів. Експериментально встановлено, що ефективність консервуючої дії мазей "Нітацид" і "Стрептонітол" відповідає вимогам ЄФ; обидві мазі самостерилізуються.
Таблиця 1
Антибактеріальні властивості мазей (складів) на гідрофільних основах відносно Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 (n = 6)
Склад Вміст компонентів у складі, % мас. Діаметр зон затримки рісту, мм
стрептоцид нітазол проксанол-268 пропілен-гліколь ПЕО 400
1 4,0 1,0 20,0 37,5 37,5 26±0,8
2 5,0 2,0 25,0 40,8 27,2 30±0,9
3 6,0 3,0 30,0 42,7 18,3 33±1,2
4 3,0 0,5 25,0 28,6 42,9 18±1,8
5 7,0 3,5 25,0 51,6 12,9 34±0,5
6 5,0 - 25,0 42,0 28,0 12±0,5
7 - 2,0 25,0 43,8 29,2 12±0,5
8 - - 25,0 45,0 30,0 12±0,5
9 5,0 2,0 25,0 - 68,0 25±1,0
Таблиця 2
Антибактеріальні властивості мазей (n = 6)
Діаметр зон затримки рісту (мм)
Штами бактерій Мазь "Нітацид" Мазь "Стрептонітол" Мазь мафеніду ацетату 10 %
P. aeruginosa ATCC 27853 30±0,9 31±0,6 25±0,9
S. aureus ATCC 25923 28±0,7 30±1,1 23±1,2
S. aureus 906 29±0,9 30±0,9 25±1,1
E. coli ATCC 25922 25±1,0 26±1,0 20±0,7
Bacillus subtilis 33±1,2 29±0,8 28±1,5
Clostridium perfringens 27 34±1,1 40±2,3 24±1,2
Clostridium perfringens 28 28±0,8 32±2,6 18±1,0
Streptococcus pyogenes 25±0,7 25±1,1 26±1,1
Proteus mirabilis 2 21±0,5 23±0,9 23±0,9
Peрtococcus 34±1,2 36±1,5 Ріст
B. melaninogenicus 97 38±2,1 40±2,0 Ріст
Промислова технологія мазі "Нітацид-Дарниця" була розроблена та стандартизована з урахуванням фізико-хімічних властивостей препарату та його компонентів, фармакопейних вимог до МЛЗ і технологічного обладнання.
Стрептоцид і нітазол при нагріванні можуть бути розчинені в розплавленій мазевій основі, але при охолодженні мазі нітазол на відміну від стрептоциду кристалізується з утворенням великих полідисперсних кристалів довжиною до 200 мкм. Тому стрептоцид раціонально розчиняти у мазевій основі, а нітазол вводити у мазь у вигляді суспензії. Було обрано спосіб одержання суспензії нітазолу шляхом диспергування у рідкому середовищі за допомогою диспергатора МТ-1-61 "MEGATRON" (фірма "KINEMATICA", Швейцарія). З урахуванням теорії стабілізації суспензій показано, що раціональним рідким середовищем для диспергування нітазолу є пропіленгліколь, який краще змочує та гірше розчинює нітазол ніж ПЕО 400 або двокомпонентні розчинники, що складаються з ПЕО 400 та пропіленгліколю. Оскільки розчинність нітазолу збільшується з підвищенням температури, то раціонально його диспергувати при температурі 25-30 оС. За реологічними параметрами суспензій оптимально, щоб массове співвідношення між нітазолом і пропіленгліколем було від 1:3 до 1:4 (рис. 7). Нітазол треба диспергувати в середовищі пропіленгліколю протягом 6 годин, після чого основна масса часток дисперсної фази має розмір близько 50-70 мкм; подальше диспергування не призводило до істотної зміни розміру часток.
Рис. 7. Реограми суспензій нітазолу в пропіленгліколі при 25 оС при їх масових співвідношеннях: 1:2 (1), 1:3 (2), 1:4 (3), 1:5 (4) і 1:8 (5).
З одного боку, суспензію нітазолу слід змішувати з маззю при якомога низькій температурі, аби уникнути розчинення нітазолу з подальшою його кристаллізацією при охолодженні. З іншого боку, введення суспензії нітазолу в основу слід проводити при температурі, яка відповідає "золь – гель" переходу (рис. 8). Ця вимога обумовлена тим, що інтенсивне та тривале перемішування мазі для досягнення однорідного розподілу часток нітазолу при більш низьких температурах призводить до безповоротного руйнування її коагуляційної структури (рис. 9). Такі реологічні властивості мазі вимагають також фасувати ії у туби при обмеженій продуктивності тубонаповнювального автомата (від 30 до 40 туб/хв.).
Розроблена технологія забезпечує однорідність розподілу в мазі стрептоциду і нітазолу, необхідні реологічні властивості, притамані МЛЗ, хорошу екструзію мазі з туб та відповідність препарату всім показникам ФС.
Рис. 8. Реограми мазі "Нітацид-Дарниця" процесі охолодження при
температурах:1 - 40 оС; 2 - 35 оС; 3 - 30 оС; 4 - 25 оС.
Рис. 9. Залежність структурної в'язкості (при 25 оС) мазей "Нітацид-Дарниця" (1) і "Стрептонітол-Дарниця" (2) від часу при перемішуванні циліндром реовіскозиметра з частотою обертання 24 об/хв. (розрив між лініями означає перерву в перемішуванні).
Розмір основної маси часток нітазолу в мазі "Нітацид-Дарниця" складає близько 50-60 мкм. Оскільки розмір часток нітазолу в інтервалах від 40 до 160 мкм не впливає на ефективність антибактеріальної дії мазі, він був стандарти-зований, виходячи з результатів подрібнення нітазолу на диспергаторі МТ-1-61 "MEGATRON", а в ФС 42У-1/37-185-97 була встановлена наступна вимога: "У 10 полях зору мікроскопа основна маса часток має бути розміром не більше за 70 мкм; допускається наявність не більше 10 часток розміром від 70 до 120 мкм і не більше 2 часток розміром від 120 до 150 мкм".
Мазь "Нітацид-Дарниця" і розроблена технологія впроваджені у виробництво на ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця" (м. Київ).
Розробка промислової технології мазі "Стрептонітол"
Мазь "Стрептонітол" має наступний склад: стрептоциду – 5,0 г, нітазолу – 2,0 г, препарату ОС-20 – 1,2 г, спиртів синтетичних первинних вищих жирних фракції С16-С20 – 6,8 г, пропіленгліколю – 29,25 г, масла вазелінового медичного – 20,0 г, води очищеної – 35,75 г. Лабораторна технологія мазі, яка була розроблена раніше (Н.Ф.Малякова, 1988), виявилася неприйнятною в промислових умовах ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця".
Оскільки Уфімський НПК припинив випуск вищих жирних спиртів, була досліджена можливість виробництва мазі "Стрептонітол-Дарниця" з цетостеариловим спиртом (фірма "Henkel", Німеччина). Дослідження складу обох марок спиртів показало, що основна частка в них припадає на спирти фракцій С16, С18 і С20. В спиртах Уфімського НПК вона становила близько 89,5 %, а в спиртах фірми "Henkel" – 97,9 %. Останні виявилися більш вузькофракціонованими. У спиртах Уфімського НПК переважає фракція С16 (49,8 %), а в спиртах фірми "Henkel" – фракція С18 (69,2 %). Через відмінність у фракційному складі спирти фірми "Henkel" є більш тугоплавкими (tпл = 49,0-56,0 оС) у порівнянні зі спиртами Уфімського НПК (tпл = 46,0-51,0 оС).
Мазь "Стрептонітол", яку виготовлено з використанням обох марок спиртів, має один і той же пластичний тип течії з тиксотропними властивостями (рис. 10), що свідчить про їх взаємозамінність.
Рис. 10. Реограми зразків мазі "Стрептонітол-Дарниця" при 18 оС, виготовленої з використанням вищих жирних спиртів фракції С16-С20 Уфімського НПК (1) і цетостеарилового спирту фірми "Henkel" (2).
Але різниця у фракційному складі призводить до того, що величини реопараметрів мазі, виготовленої з використанням спиртів фірми "Henkel", виявляються трохи вищі (на 23,0-36,8 %). Використання замість спиртів Уфімського НПК спиртів фірми "Henkel" також підвищує температуру "золь–гель" переходу в мазі приблизно на 8 оС, тобто підвищує термостійкість мазі, як гетерогенної дисперсної системи.
Було встановлено, що заміна однієї марки спиртів на іншу не впливає на функціональні характеристики препарату: ефективність і спектр антибакте-ріальної дії та кінетику абсорбції води.
Принциповим моментом, що обумовив вибір технології мазі "Стрептонітол-Дарниця", виявилися відмінності в розчинності стрептоциду та нітазолу в дисперсійному середовищі (рис. 11).
Рис. 11. Залежність розчинності стрептоциду (1) і нітазолу (2) в 45 % водному розчині пропіленгліколю від температури.
Оскільки стрептоцид з підвищенням температури повністю розчиняється в дисперсійному средовищі, отримання його суспензії можливе методом ізогідричної кристалізації безпосередньо у мазевій основі. Щодо нітазолу, то виготовлення його суспензії вимагає диспергування цієї субстанції в середовищі пропіленгліколю. Оскільки нітазол практично не розчинний у дисперсійному середовищі, то принципово важливим виявилося введення його суспензії в мазь, коли основна маса стрептоциду вже зазнала кристалізації. Це необхідно, щоб уникнути кристалізації стрептоциду на частках нітазолу.
Емульгування вазелінового масла, кристалізацію стрептоциду і змішування мазі з суспензією нітазолу здійснювали при частоті обертання турбінної мішалки 2800 об/хв. Емульгували при температурі (70+5) оС. Розмір часток масляної фази у мазі при цьому становить 1-2 мкм, а розмір основної маси супендованих часток стрептоциду та нітазолу складає від 5 до 50 мкм і не перевищує 90 мкм; у полі зору мікроскопа дуже рідко можна було знайти кристали розміром дещо більше за 90 мкм. Чітко диференціюються кристали нітазолу, що являють собою в основному уламки призм і пірамід, і довгасті кристали стрептоциду довжиною від 5 до 30 мкм.
Високі швидкості зсуву не призводять до безповоротного руйнування коагуляційної структури мазі на емульсійній основі (рис. 9). Тому змішувати суспензію нітазолу з маззю можна при температурі 25-30 оС при частоті обертання турбінної мішалки 2800 об/хв., а фасування мазі у туби здійснювати при максимальній продуктивності тубонаповнювального автомата (60 туб/хв.).
Розроблена технологія забезпечує отримання суспензійної мазі з частками дисперсної фази малого розміру без використання мікронізованих порошків, а також однорідність розподілу в об'ємі препарату лікарських речовин.
На основі результатів дослідження розміру часток різних серій, виготовлених за розробленою технологіею, а також того факту, що антибактеріальна активність мазі "Стрептонітол-Дарниця" не залежить від розміру суспендованих часток стрептоциду та нітазолу, у ФС 42У-1/37-186-97 були встановлені наступні вимоги до розміру часток: "У 10 полях зору мікроскопа основна маса часток має бути розміром не більше 90 мкм; допускається наявність не більше 10 часток розміром від 90 до 150 мкм і не більше 2 часток розміром від 90 до 180 мкм".
Мазь "Стрептонітол-Дарниця" і розроблена технологія впроваджені у виробництво на ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця" (м. Київ).
ВИСНОВКИ
У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється в розробці та стандартизації промислових технологій антибактеріальних мазей "Нітацид-Дарниця" і "Стрептонітол-Дарниця", призначених до місцевого лікування інфікованих ран відповідно у фазах запалення та регенерації.
1. На підставі аналізу сучасних уявлень про етіологію і патогенез ранового процесу, медико-біологічних і фармакопейних вимог, що висуваються до м'яких лікарських засобів, а також аналізу номенклатури мазей для місцевого лікування гнійних ран показано, що актуальною проблемою є розробка, стандартизація і впровадження у виробництво і медичну практику мазей на гідрофільних основах із широким спектром антибактеріальної дії і різною гіперосмолярною активністю, що дозволяє диференційовано застосовувати їх у різних фазах ранового процесу.
2. Показана доцільність заміни у поліетиленоксидних мазевих основах ПЕО 1500 на проксанол-268, а ПЕО 400 на змішаний розчинник, що складається з пропіленгліколю і ПЕО 400. За допомогою методу триангулярних діаграм встановлена область складів, що дозволяють отримувати мутні стабільні гелі, які можуть використовуватися як водорозчинні мазеві основи. Показано, що проксанол-268 на відміну від ПЕО 1500 дозволяє розробляти водорозчинні основи з великим вмістом низькомолекулярного розчинника пропіленгліколю.
3. На підставі вивчення реологічних властивостей водорозчинних мазевих основ (у залежності від складу, температури, часу й швидкості зсуву), а також їх осмотичних властивостей (кінетики абсорбції води, переходу гідрофільних розчинників і лікарських речовин у камеру з водою) науково обгрунтований склад водорозчинної основи, яка складається з проксанолу-268, ПЕО 400 і пропіленгліколю, для розробки мазі, призначеної для застосування в 1-й фазі ранового процесу. На підставі вивчення осмотичних властивостей, зокрема, дифузії розчинників крізь напівпроникну мембрану, показано, що в емульсійній типу м/в основі для мазі, що застосовується в 2-й фазі ранового процесу, за дисперсійне середовище раціонально використовувати 45 % водний розчин пропіленгліколю.
4. На підставі вивчення антибактеріальних властивостей показана доцільність комбінації нітазолу, стрептоциду і пропіленгліколю, що має у складі мазей на гідрофільних основах широкий спектр ефективної антимікробної дії щодо гноєтворних бактерій, у тому числі неклостридіальної анаеробної інфекції. Науково обгрунтоване включення даної комбінації до складу мазі "Нітацид" на водорозчинній основі, яка призначена для місцевого лікування ран у 1-й фазі ранового процесу; підтверджена раціональність вказаної комбінації у складі мазі "Стрептонітол" на емульсійній типу м/в основі для застосування в 2-й фазі ранового процесу. Склади мазей "Нітацид-Дарниця" і "Стрептонітол-Дарниця" стандартизовані в фармакопейних статях.
5. Проведене порівняльне вивчення мазей "Нітацид-Дарниця" і "Стрептонітол-Дарниця", а також їх аналогів. Показано, що обидві мазі мають однакові спектр і ефективність антибактеріальної дії і перевершують за цими показниками існуючі аналоги. Мазі дуже відрізняються за осмотичною активністю, що дозволяє рекомендувати мазь "Нітацид-Дарниця" для застосування у фазі запалення, а мазь "Стрептонітол-Дарниця" - у фазі регенерації.
6. На підставі результатів досліджень розчинності і змочуваності нітазолу та стрептоциду, а також реологічних властивостей дисперсних систем розроблені промислові технології мазей "Нітацид-Дарниця" і "Стрептонітол-Дарниця", які стандартизовані в регламентах виробництва й впроваджені на ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця". Результати фізико-хімічних і мікробіологічних досліджень дозволили стандартизувати мазі за показником якості "Розмір часток", який включений у фармакопейні статті на ці препарати.
7. На підставі дослідження властивостей мазі "Стрептонітол-Дарниця" встановлено, що препарат можна виробляти за розробленою технологією з використанням спиртів синтетичних первинних вищих жирних фракції С16-С20 (Уфімський НПК, РФ) або цетостеарилового спирту (фірма "Henkel", Німеччина). Результати порівняльного дослідження антибактеріальних властивостей, кінетики абсорбції води та лінійних розмірів і структури часток суспендованих лікарських речовин свідчать про ідентичність зразків мазі "Стрептонітол-Дарниця", виготовлених з використанням зазначених марок вищих жирних спиртів.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ:
1. Ляпунов Н.А., Фадейкина А.Г., Осолодченко Т.П. Антибактериаль-ные свойства мазей "Нитацид" и "Стрептонитол" // Фармаком. – 1998. – № 4. – С. 31-33.
2. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е.П.Безуглая, А.Г.Фадейкина, А.А.Лысокобылка и др. // Фармаком. – 1999. – № 1. – С. 26-29.
3. Создание мягких лекарственных средств на различных основах. Сообщение 1. Исследование реологических свойств мазей на водорастворимых основах / Н.А.Ляпунов, Е.П.Безуглая, А.Г.Фадейкина, А.А.Лысокобылка, Ю.М.Столпер // Фармаком. – 1999. – № 6. – С. 10-16.
4. Пат. 2020934 РФ, МКИ5 А 61 К 31/18, 31/045, 31/425. Средство для лечения инфицированных ран / Н.А.Ляпунов, Н.Ф.Калиниченко, Л.А.Блатун, Г.С.Башура, Н.Ф.Малякова, Т.П.Осолодченко, В.П.Георгиевский, Н.П.Хован-ская, В.В.Павлова, Ю.А.Кошелев, А.Г.Фадейкина, З.Г.Старобинец. – № 4915716; заявл. 1.03.91; опубл. 15.10.94. – Бюл. № 19. – С. 6.
5. Пат. 2020935 РФ, МКИ5 А 61 К 31/18, 31/045, 31/425. Средство для лечения инфицированных ран / Н.А.Ляпунов, Н.Ф.Калиниченко, Л.А.Блатун, Г.С.Башура, Н.Ф.Малякова, Т.П.Осолодченко, В.П.Георгиевский, Н.П.Хован-ская, В.В.Павлова, Ю.А.Кошелев, А.Г.Фадейкина, З.Г.Старобинец. – № 4945971; заявл. 5.05.91; опубл. 15.10.94. – Бюл. № 19. – С. 10.
6. Препараты пролонгированного действия для местного лечения ран /Ляпунов Н.А., Блатун Л.А., Фадейкина А.Г. и др. / Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами: Тез. докл. Всесоюз.науч.-техн. конф. - Харьков, 1989. - С.56.
7. Основы для мазей и пенных препаратов в аэрозольных упаковках с заданной осмотической активностью / Ляпунов Н.А., Куликовский В.Ф., Безуглая Е.П., Блатун Л.Ф., Фадейкина А.Г. и др. // Реализация научных достижений в практической фармации: Тез. докл. респ. науч. конф. - Харьков, 1991.- С.93-94.
8. Разработка препаратов для местного лечения ран в форме мазей, пенных аэрозолей и суппозиториев на новых гидрофильных основах. /Ляпунов Н.А., Иванов Л.В., Фадейкина А.Г. и др. // Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине: Тез. докл. науч.-практ. конф.- Одесса, 1993. - С. 169-170.
9. Создание ассортимента мягких лекарственных средств на гидрофильных основах / Ляпунов Н.А., Безуглая Е.П., Фадейкина А.Г и др. // Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств: Тез. докл. Всеросс. науч.. конф.- С.-Петербург, 1996. -С. 91-92.
10. Физико-химические и биофармацевтические аспекты создания мягких лекарственных средств / Безуглая Е.П., Ляпунов Н.А., Столпер Ю.М., Лысокобылка А.А., Фадейкина А.Г. и др. // Досягнення сучасної фармації та перспективи розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V Національного з'їзду фармацевтів України.- Харків, 1999.- С. 134-135.
| 
