|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
ГЕТАЛО ОЛЬГА ВОЛОДИМИРІВНА
УДК 615.3:546.46].014.03:616-008.82
ОПРАЦЮВАННЯ СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ З СОЛЯМИ МАГНІЮ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННя ПРИ МАГНІЙДЕФІЦИТНИХ СТАНАХ
15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Київ – 2006
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі технології ліків Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор
Головкін В’ячеслав Олександрович
Запорізький державний медичний університет,
завідувач кафедри технології ліків
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних , професор
Борзунов Євгеній Єрмолайович
Київська медична академія
післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,
професор кафедри промислової фармації
доктор фармацевтичних наук, професор
Казарінов Микола Олександрович
ДП „Державний науковий центр лікарських
засобів” МОЗ та НАН України,
завідувач лабораторії таблетованих
лікарських засобів
Провідна установа: Національний фармацевтичний університет
Міністерства охорони здоров’я України, кафедра промислової фармації, м. Харків
Захист відбудеться „_30__”_березня______2006 р. о _1400_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика за адресою:
04112 м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).
Автореферат розісланий „_ 24___”__лютого________2006 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Пилипчук Л.Б.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Магній займає важливе місце у забезпеченні життєдіяльності організму. Дефіцит цього елементу проявляється багатьма симптомами і синдромами – від артеріальної гіпертонії та гестозу вагітних до серцевих аритмій, судомного скорочення м’язів та схильності до тромбоутворення.
Такі прояви стресу, як тривожність, дратівливість, порушення сну, серцебиття та серцева аритмія безпосередньо зв’язані з дефіцитом магнію. Підвищена потреба організму у іонах магнію існує при інтенсивному фізичному чи розумовому навантаженні, у період інтенсивного росту дітей, при загрозах викидня у вагітних тощо. Оскільки надходження цього елементу з їжею чи питною водою при таких станах є недостатнім, застосовують магнієвмісні препарати. Для їх виготовлення використовують як неорганічні так і органічні солі магнію. Ентеральне застосування лікарських засобів чи функціональних додатків до харчування з солями магнію сприяє швидкому і безпечному поповненню фізіологічних потреб у цьому елементі та не викликає у порівнянні з парентеральним введенням токсичних проявів гіпермагнезіємії. Серед неорганічних сполук магнію в останній час перевагу надають його хлоридноводневій солі та природному мінералу бішофіту із переважаючим вмістом MgCl2·6H2O. Ці солі на відміну від магнію сульфату не викликають гіпохлоремічного алкалозу і втрату тканинами калію. Їх застосування поширюється для профілактики і лікування станів і захворювань, пов’язаних з гіпомагнезіємією.
Ефективним вирішенням проблеми магнієвого дефіциту є ентеральне введення композиції сполуки магнію і піридоксину гідрохлориду. Таке поєднання сприяє всмоктуванню магнію у шлунку, забезпечує його проникнення та більш тривале утримання клітинами.
Відомі препарати з поєднанням сполук магнію та вітаміну В6 зарубіжного виробництва – Магвіт В6 (таблетки), Магне В6 (таблетки і розчин в ампулах для перорального застосування), Магурліт (гранули) не можуть повністю задовільнити потребу населення нашої країни у відповідних засобах.
Актуальним є опрацювання вітчизняних лікарських форм для лікування і профілактики станів, пов’язаних з гіпомагнезіємією. У рамках виконання державної Програми захисту материнства та дитинства створення таких засобів дозволить широко застосовувати їх для корекції захворювань, викликаних дефіцитом магнію в організмі дітей, вагітних жінок, годуючих груддю матерів і інших пацієнтів.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету “Наукове обґрунтування та розробка лікарських магнієвмісних засобів та БАД у формі сиропів, гранул, драже для дітей і підлітків, що страждають на хронічні неінфекційні захворювання” (№ держреєстрації 0104u004095) та проблемної комісії “Фармація” АМН та МОЗ України.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи є наукове обґрунтування та розробка складу, технології і дослідження магнієвмісних засобів для орального застосування у формі сиропу та композиційного розчину.
Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:
– проаналізувати та узагальнити сучасні дані про значення магнієвмісних засобів для профілактики і лікування станів і захворювань, пов’язаних з дефіцитом магнію в організмі;
– провести комплекс технологічних, фізико-хімічних, біологічних досліджень з метою обґрунтування вибору оптимального складу магнієвмісних лікарських засобів для орального застосування – сиропу і композиційного розчину;
– розробити і обґрунтувати технологічні схеми виготовлення та стандартизації опрацьованих лікарських засобів;
– вивчити їх стабільність в процесі зберігання та встановити терміни придатності;
– на основі біофармацевтичних досліджень встановити показники фармакокінетики магнію і біологічну доступність створених засобів;
– вивчити специфічну активність та нешкідливість створеного магнієвмісного засобу для орального застосування;
– розробити нормативну документацію на магнієвмісний засіб у формі сиропу.
Об’єкт дослідження – магнієвмісні лікарські засоби для орального застосування у формі сиропу і композиційного розчину.
Предмет дослідження – розробка науково обґрунтованих складів і технології рідких лікарських форм у вигляді сиропу і розчину з магнію хлоридом у поєднанні з піридоксину гідрохлоридом.
Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань застосовувалися загальноприйняті органолептичні, технологічні, фізико-хімічні, мікробіологічні, біофармацевтичні (фармакокінетичні) та біологічні (вивчення специфічної активності та нешкідливості експериментальних зразків на модельних патологіях) методи досліджень, що дозволяють об’єктивно оцінювати якісні і кількісні характеристики магнієвмісних засобів на підставі одержаних і статистично оброблених результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне дослідження, спрямоване на створення нових магнієвмісних засобів для профілактики і лікування гіпомагнезіємії у дітей і дорослих. Теоретично і експериментально обґрунтовано склад і оптимальну технологію сиропу і композиційного розчину з поєднанням магнію хлориду і піридоксину гідрохлориду.
Вивчено фізико-хімічні, технологічні, мікробіологічні та біофармацевтичні властивості опрацьованих магнієвмісних засобів, встановлено умови зберігання та терміни їх придатності. На основі експериментальних результатів проведено моделювання фармакокінетики магнію та визначення фармакокінетичних характеристик і біологічної доступності; вперше виведені рівняння кінетики, які дозволяють встановлювати вміст магнію в органах і тканинах через різні проміжки часу після введення сиропу чи композиційного розчину.
Доклінічними дослідженнями підтверджена висока специфічна активність та нешкідливість запропонованого магнієвмісного сиропу. За результатами досліджень одержано три деклараційні патенти на винахід: “Лікарський засіб для усунення аліментарного дефіциту магнію” (№60764А, 15.10.2003. Бюл.№10), “Засіб для лікування гестозу вагітних” (№60692А, 15.10.2003. Бюл.№10) та “Засіб для лікування діабетичних ускладнень при інсулінзалежному цукровому діабеті” (№60649А, 15.10.2003. Бюл.№10).
Практичне значення одержаних результатів. Створено два нових оригінальних лікарських засоби у формі сиропу і композиційного розчину для профілактики і лікування захворювань, пов’язаних з гіпомагнезіємією. Розроблено і затверджено ТУ У 15.9–02010741–043–2004 на біологічно активну харчову добавку “Сироп Магне-плюс”, технологія якого апробована у промислових умовах (акт впровадження від 07.02.2005 р.).
Розроблено і затверджено Українським центром наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи МОЗ України інформаційні листи “Склад і методика виготовлення сиропу для профілактики аліментарного дефіциту магнію” (№37-2004) і “Засіб для профілактики і лікування гестозу вагітних” (№38-2004), які впроваджено в роботу аптек (акти впровадження від 6.10.2004 р.; 2.11.2004 р.; 15.12.2004 р.; 23.12.2004 р.; 11.01.2005 р.; 27.01.2005 р.).
Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу Національного фармацевтичного університету (акти впровадження 7.10.2004 р., 12.10.2004 р. та 21.10.2004 р.), Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 5.09.2005 р.) та Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 22.09.2005 р.).
Особистий внесок здобувача. Особисто автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовано та узагальнено дані літератури стосовно поставлених задач. Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено склад і технологію магнієвмісних засобів для орального застосування у формі сиропу і композиційного розчину. Проведено фізико-хімічні, технологічні, біофармацевтичні дослідження запропонованих засобів. Результати досліджень статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано здобувачем. У наукових працях, опублікованих із співавторами, дисертантом на підставі отриманих результатів досліджень висвітлено питання технологічних, фізико-хімічних, фармакокінетичних і біологічних досліджень, сформульовано висновки і рекомендації. Проведена графічна і статистична обробка одержаних результатів, написано всі розділи дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на VII i VIII Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (м. Тернопіль, 2003 р.; м.Тернопіль, 2004 р.); Всеукраїнському науково-практичному семінарі “Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії” (м. Харків, 2004 р.); на Міжнародній науковій конференції “Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки і освіти” (м. Запоріжжя, 2004 р.), на VI Національному з’їзді фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” (м. Харків, 2005 р.).
Публікації. За результатами дисертаційних досліджень опубліковано 14 наукових робіт, у тому числі 5 наукових статей (4 статті у наукових фахових виданнях), 4 тези доповідей, отримано 3 деклараційні патенти на винаходи, видано 2 інформаційні листи.
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 163 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, 5 розділів, загальних висновків, списку використаних джерел літератури та додатків. Обсяг основного тексту – 126 сторінок. Робота ілюстрована 51 таблицею, 11 рисунками, містить 13 додатків (15 стор.). Список використаних джерел літератури включає 153 назви, з яких 70 іноземних авторів.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Розділ 1. Магній і лікарські засоби з ним. Значення та застосування для профілактики і лікування магнійдефіцитних станів. Проведений аналіз фахової літератури показав, що магній займає важливе місце у біохімічних реакціях регуляції клітинного росту, синтезу білкової молекули. Активна участь цього елементу у фізіологічних процесах є основою багаточисленної клінічної симптоматики при гіпомагнезіємії. Умови сучасного життя призводять до поширення в організмі людини дефіциту магнію. Встановлено, що для профілактики і лікування захворювань і станів, викликаних дефіцитом магнію, застосовують як органічні, так і неорганічні сполуки цього елементу.
Ентеральне застосування препаратів магнію вважається найбільш доцільним, якщо встановлено діагноз нестачі магнію. Причому чітке дозування пероральних магнієвмісних препаратів, особливо у пацієнтів похилого віку та дітей, може стати одним з елементів комплексного лікування порушень ліпідного, вуглеводного та електролітного балансу, пов’язаного з нестачею магнію. Відмічено ефективність збалансованого поєднання сполук магнію з піридоксином у пероральних лікарських формах внаслідок більш повного всмоктування цього елементу, підвищення його концентрації в еритроцитах і покращення функціонального стану обмінних процесів у хворих з гіпомагнезіємією.
Особливої уваги заслуговують пероральні засоби у формі сиропів з поєднаннями магнієвих сполук і вітаміну В6. Така лікарська форма може рекомендуватись у комплексних профілактиці і лікуванні різних проявів дефіциту магнію для дітей і дорослих пацієнтів. Відмічено, що лікарські сиропи не тільки ефективно коригують органолептичні характеристики багатьох препаратів, але й сприяють пролонгуванню їх дії.
Розділ 2. Об’єкти і методи дослідження. Обґрунтовано вибір об’єктів, предмету і методів дослідження для реалізації поставлених завдань щодо розробки складу, технології та вивчення властивостей магнієвмісних засобів для перорального застосування у формі сиропу і композиційного розчину. Проведено аналіз можливостей обраних методів і вивчено доцільність їх застосування для виконання окремих розділів дисертаційної роботи. З метою збільшення достовірності, об’єктивності і цілеспрямованості вибору коригентів гірко-солоного смаку магнію хлориду запропоновано послідовне застосування методів оціночної смакової панелі та бальної системи. Для кількісного визначення магнію у сироватці крові після введення магнієвмісних засобів застосована спектрометрія забарвленого комплексу цього елементу з магоном, пропонована методика відзначається чутливістю та відтворюваністю. У відповідності з вимогами ДФУ при визначенні мікробіологічної чистоти сиропу і композиційного розчину з магнію хлоридом у поєднанні з піридоксину гідрохлоридом придатним виявився метод розведення.
Розділ 3. Розробка складу і технології магнієвмісних сиропів. Наявність у водорозчинних сполуках магнію, зокрема магнію хлориду і бішофіту, специфічного гірко-солоного смаку стало підставою для маскування його за допомогою комплексу коригентів.
У дослідженнях використали відомі коригенти та їх поєднання, коригуючий потенціал визначили за оцінкою смаку згідно методики Тенцової А.І. (табл. 1).
Таблиця 1
Вплив коригентів та їх сумішей на зміну гірко-солоного
смаку розчинів магнію хлориду і бішофіту
З одержаних даних видно, що індекс відчуття смаку з приємною залишковою солодкістю досягається при застосуванні розчинів цукру, сорбіту, цукру у поєднанні з медом. У композиціях з пектином відчувався гірко-кислуватий присмак, а у поєднанні з натрію альгінатом – гірко-солонуватий присмак бішофіту. На наступному етапі для органолептичної оцінки кращих коригуючих складів були складені смакові карти та формули смаку за методикою Єгорова І.А. (табл. 2).
Таблиця 2
Смакова модель зразків магнієвмісних сиропів, які містять 5 мг/%
піридоксину і різні кількості коригентів
На підставі даних оціночної смакової панелі з метою корекції смаку розчинних сполук магнію обрано цукровий сироп, що узгоджується із результатами, одержаними за методикою А.І. Тенцової. Недолік маскування смаку магнію хлориду тільки за допомогою цукру став підставою для введення до складу розчину харчової лимонної кислоти. Вибір її концентрації для цукрових сиропів з магнію хлоридом і бішофітом проводили за оцінкою основного смаку. Результати дослідження впливу концентрації кислоти лимонної на смакові відчуття дегустаторів наведені у табл. 3.
Таблиця 3
Вплив концентрації кислоти лимонної на смакові відчуття дегустаторів магнієвмісних цукрових сиропів
Як видно з даних табл. 3, найвищий індекс смаку відмічається у сиропах починаючи з 0,15 % вмісту кислоти лимонної; подальше збільшення її концентрації не доцільне.
Для надання магнієвмісним сиропам приємного запаху, який позитивно впливає на загальне самопочуття пацієнтів, провели вибір фруктового харчового ароматизатора за допомогою органолептичної оцінки смаку у балах (табл. 4).
Таблиця 4
Результати оцінки впливу фруктових есенцій на смак магнієвмісних цукрових сиропів
Як видно з табл. 4, найбільший індекс смакового відчуття одержав склад сиропу з 2 % вмістом магнію хлориду шестиводного або 10 % стандартизованого по магнію хлориду бішофіту, 5 мг % піридоксину гідрохлориду, 0,15 % кислоти лимонної, 0,1 % ароматизатора харчового суничного, 64 % цукру і води очищеної до 100,0 об’ємних частин.
В процесі розробки оптимальної технології нами обґрунтовано спосіб і порядок введення діючих та допоміжних речовин до сиропу, час кип’ятіння для часткового інвертування цукру, режим перемішування. Результати експериментальних досліджень дозволили обґрунтувати метод виготовлення магнієвмісного коригованого сиропу та запропонувати технологічну схему виробництва (рис. 1).
З метою здійснення контролю якості запропонованого магнієвмісного сиропу з умовною назвою „Магне-плюс” в процесі виготовлення та зберігання нами вивчено найбільш важливі показники фізико-хімічних властивостей відповідно до вимог ДФУ, а також адаптовані до лікарської форми відомі методики якісного та кількісного визначення інгредієнтів (табл. 5).
Таблиця 5
Основні показники якості стандартизованого
магнієвмісного сиропу “Магне-плюс”
Рис. 1. Технологічна схема виробництва магнієвмісного сиропу.
Одержані дані (табл. 5) свідчать, що показники в’язкості і густина сиропу значно вищі за такі ж показники для водних розчинів, це дозволить ефективніше маскувати смак магнієвої сполуки та пролонгувати дію біоактивних речовин; рН для сиропу знаходиться в фізіологічних межах кислотності шлункового соку, що не буде викликати подразнення слизової оболонки.
Дослідження стабільності п’яти серій виготовленого сиропу „Магне-плюс”, розфасованого у скляні контейнери з кришками, під час зберігання при температурі 5 ± 2 0 С засвідчили можливість тривалого (упродовж 24 місяців) зберігання засобу. Введення до складу такого сиропу 0,1 % сорбінової кислоти забезпечувало стабільність фізико-хімічних властивостей та показників мікробіологічної чистоти магнієвмісного засобу протягом 24 місяців зберігання при кімнатній температурі.
Розділ 4. Розробка складу, технології та дослідження безцукрового магнієвмісного засобу для внутрішнього застосування. Підставою для створення коригованого магнієвмісного засобу у формі розчину стала існуюча необхідність обмеження приймання цукровмісних ліків і продуктів пацієнтами з інсулінозалежним цукровим діабетом.
Для коригування гірко-солоного смаку водорозчинної солі магнію використовували композиції підсолоджуючих інгредієнтів, які не відносяться до вуглеводнів і застосовуються у виробництві засобів лікування та харчування хворих на цукровий діабет – сорбіт, ксиліт, гліцерин, пропіленгліколь, пектин, натрію аспартату, натрію сахаринат тощо. Оскільки сполуки магнію у більшості не проявляють антимікробної активності, у виготовлювані розчини на основі мікробіологічних досліджень додавали консерванти – сорбінову, молочну та лимонну кислоти у концентрації 0,1 – 0,15 %.
На перших етапах дослідження оцінку смаку коригованих 2 % розчинів магнію хлориду у поєднанні з 5 мг/% піридоксину гідрохлориду проводили згідно методики Тенцової А.І. Виявлено, що найвищим індексом смаку відзначається розчин з вмістом (на 100,0 об’ємних частин) по 25,0 г сорбіту і гліцерину, 15,0 г пропіленгліколю і по 0,1 г поєднань лимонної та сорбінової кислоти. Маскування гірко-солоного смаку практично не досягається у розчинах з додатками 0,06 % натрію сахаринату та 0,1 % натрію аспартату (дозволені межі застосування). У розчинах магнію хлориду з додатками 2 % пектину і натрію альгінату навіть у присутності підсолоджуючих додатків натрію сахаринату і аспартату відмічався гірко-солонуватий присмак солі магнію.
На наступних етапах дослідження були складені порівняльні смакові карти та формули смаку відібраних композицій коригентів (табл. 6).
Таблиця 6
Смакова панель зразків магнієвмісних розчинів з коригентами смаку та стабілізуючими додатками
Примітка: у складі композиції 1 і 4 міститься по 0,1 % лимонної і сорбінової кислоти; у складі 2, 3, 7 – по 0,1 % лимонної і молочної кислот; у складі 5 і 6 – по 0,1 % молочної і сорбінової кислот.
Одержані дані підтверджують результати попередніх досліджень і дозволяють виділити композицію підсолоджувачів за прописом № 1, яка забезпечує для 2 % розчину магнію хлориду у поєднанні з 5 мг % піридоксину гідрохлориду приємний солодкий смак із слабо-кислим присмаком. Враховуючи позитивний вплив ароматизаторів на смакові характеристики магнієвмісного розчину встановили за бальною шкалою числовий індекс для зразків розчину магнію з додатками відомих фруктових есенцій.
На рис. 2 наведені результати оцінки вмісту концентрації різних фруктових есенцій на смак коригованого розчину магнію хлориду. Більш високі показники числового індексу смаку відмічено для розчинів з додатками суничної харчової есенції. Не встановлено суттєвої різниці між 0,1 % і 0,15 % додатками есенції до складу коригованого розчину.
Рис. 2. Результати оцінки впливу різних концентрацій
фруктових харчових есенцій на індекс смаку композиційного
магнієвмісного розчину
На підставі проведених досліджень запропоновано склад композиційного магнієвмісного розчину: магнію хлориду шести водного 2,0, піридоксину гідрохлориду 0,005, сорбіту 25,0, гліцерину 25,0, пропіленгліколю 15,0, кислоти лимонної 0,1, кислоти сорбінової 0,1, есенції харчової суничної 0,1 і води очищеної до 100 мл.
В процесі розробки оптимальної технології такого розчину обґрунтовано спосіб і порядок введення діючих і допоміжних речовин, режими перемішування та нагрівання. Результати експериментальних досліджень дозволили запропонувати технологічну схему виготовлення та адаптувати її до умов виробництва розчинів для орального застосування.
Для забезпечення протимікробної стабільності композиційного магнієвмісного розчину дослідили вплив різних концентрацій сорбінової кислоти та цього ж консерванту у поєднанні з ніпагіном на затримку росту тест-штамів мікроорганізмів. Результати досліджень (рис. 3) засвідчили прояв протимікробної активності у всіх зразках композиційного розчину.
Рис 3. Порівняльна антимікробна активність композиційного магнієвмісного розчину з додатком антисептичних речовин: 1 - 0,05% сорбінової кислоти; 2 - 0,1% сорбінової кислоти; 3 - 0,15% сорбінової кислоти; 4- 0,05% ніпагіну; 5 – 0,05% ніпагіну + 0,1% сорбінової кислоти
Не виявлено суттєвої різниці (р<0,05) активності у розчинах з 0,1% і 0,15% вмістом сорбінової кислоти. Введення до розчину 0,05% ніпагіну не впливає на затримку росту Candida albicans (діаметр зони затримки росту < 10 мм).
Таким чином, доцільним є застосування сорбінової кислоти, яка у поєднанні з іншими допоміжними речовинами композиційного розчину забезпечує бактеріостатичну дію останнього.
Для дослідження стабільності композиційного розчину у процесі зберігання , а також для визначення терміну придатності різні серії препарату закладені на зберігання у флакони темного скла при двох температурних режимах: 20 ± 5оС та 5 ± 2оС. Встановлено, що розчин (умовна назва “Магнесорб”) за всіма показниками якості відповідає вимогам проекту АНД протягом всього терміну спостереження (два роки) при обох температурних режимах. За показником “мікробіологічна чистота” магнієвмісний засіб для перорального застосування “Магнесорб” відповідає вимогам ДФУ (табл. 7).
Таблиця 7
Результати дослідження мікробної чистоти зразків (n=5)
композиційного розчину „Магнесорб” у процесі зберігання
Розділ 5. Біофармацевтичні та фармакологічні дослідження магнієвмісних засобів для орального застосування. Вивчено вплив ентерального введення магнієвмісних засобів - сиропу “Магне-плюс”, композиційного розчину “Магнесорб” та (для порівняння) 2% розчину магнію хлориду на зміни концентрації іонів магнію у сироватці крові лабораторних тварин (кролики). Встановлено, що після введення сиропу і розчину “Магнесорб” максимум концентрації іону магнію в цій фізіологічній рідині відмічається вже на 45 хвилині від початку введення. Для сиропу цей рівень майже на 12% вищий, ніж у дослідах з композиційним розчином, однак для подальших відрізків часу після введення обох засобів не встановлено суттєвої різниці між рівнем магнію у сироватці крові. Після введення не коригованого розчину магнію хлориду спочатку (через 10-12 хвилин) відмічено деяке зниження рівня магнію у крові тварин, очевидно, внаслідок стресу від введення пекучого гірко-солоного на смак засобу. Однак для подальших відрізків часу встановлено чітке зростання рівня концентрації магнію у сироватці крові.
Графічне представлення одержаних результатів у напівлогарифмічній системі координат lnC=f(t), де С – концентрація магнію у сироватці крові, ммоль/л і t – час, дозволило формалізувати кінетику магнію та вивести рівняння, які описують змінювання концентрації (Сt, ммоль/л) іону магнію у сироватці крові упродовж часу (t, хв.) після введення:
сиропу “Магне-плюс”
Сt=3,8844[exp(-0,0445·t)]+0,9934[exp(-0,0007·t)]-4,5324[exp(-0,0611·t)];
розчину “Магнесорб”
Сt=1,8484[exp(-0,0415·t)]+1,0191[exp(-0,0002·t)]-2,6583[exp(-0,0918·t)]
Рівняння задовільно апроксимують результати експериментальних досліджень, що відкриває можливість прогнозувати зміни рівня магнію у сироватці крові після ентерального застосування опрацьованих магнієвмісних засобів.
Біологічні властивості відібраного магнієвмісного засобу – сиропу “Магне-плюс” вивчались у лабораторії кафедри фармакології ЗДМУ під керівництвом д.біол.наук., проф. І.Ф. Белєнічева. Вивчення гострої та хронічної токсичності сиропу “Магне-плюс” при внутрішньошлунковому введенні дозволяє віднести його за загальноприйнятою класифікацією токсичності до нетоксичних засобів. Введення магнієвмісного сиропу вагітним щурам позитивно впливає на фізичний і психічний розвиток новонароджених щурят, які перенесли пренатальний стрес. Відзначено значне зменшення у таких тварин неврологічного і когнітивного дефіциту, підвищення рухової активності. Виявлено, що ноотропна і стреспротективна активність опрацьованого магнієвмісного засобу в умовах експериментального пренатального стресу не поступається відомому засобу “Магне-В6” (розчин в ампулах для пиття виробництва Sanofi-Winthrop) та перевищує його (р<0,05) більш виразним впливом на процеси окиснення і вуглеводного обміну у організмі. Окрім того, до шлункове введення сиропу “Магне-плюс” у експериментах з систематичним екстремальним навантаженням сприяло швидкому відновленню показників працездатності.
| 
