|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВўЯ УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
ДЕМЧЕНКО Анатолій Михайлович
УДК 547-759.781.792+615.212
КОНДЕНСОВАНІ ПОЛІМЕТИЛЕНАЗОЛИ
15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора фармацевтичних наук
Л Ь В І В – 2001
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі хімії Чернігівського педагогічного університету ім. Т.Г.Шевченка та в Інституті органічної хімії НАН України.
Науковий консультант: доктор хімічних наук, академік НАН України, професор ЛОЗИНСЬКИЙ Мирон Онуфрійович, директор Інституту органічної хімії НАН України.
Офіційні опоненти:
Доктор фармацевтичних наук, професор Минка Анатолій Федорович, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, завідувач кафедри загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії.
Доктор хімічних наук, професор Ганущак Микола Іванович, Львівський національний університет ім. Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії
Доктор фармацевтичних наук, професор Мазур Іван Антонович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії.
Провідна установа: Національна фармацевтична академія МОЗ України (м. Харків).
Захист відбудеться “23” березня 2001 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького за адресою: 79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69.
З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6).
Автореферат розісланий “20” лютого 2001 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02
доцент Г.Д.Гасюк
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми визначається важливою проблемою сучасної фармації - пошуком нових лікарських препаратів із широким спектром дії.
З часів синтезу 2-амінопіридину О.Є.Чичибабіним хімія гетероциклічних амідинів інтенсивно розвивалась і була добре вивчена. Серед похідних сполук цього класу було знайдено і впроваджено у медичну практику багато лікарських засобів. Однак хімічні властивості N-арилзаміщених гетероциклічних амідинів до цього часу все ще залишаються недостатньо вивченими.
Слід відмітити, що серед похідних імідазолу і триазолу знайдено багато корисних у практичному відношенні речовин. Разом з тим, враховуючи, що насичені системи частково чи повністю близькі за будовою до ряду природних сполук і мають високий рівень біологічної активності, розробка методів синтезу імідазол- і триазолвмісних гетероциклів, конденсованих із насиченими системами, є досить актуальною і може привести до одержання сполук, що мають цікаві і важливі для фармакології властивості.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у відповідності до проекту науково-дослідних робіт № 6/87-93 Чернігівського педуніверситету імені Т.Г.Шевченка “Синтез нових гетероциклічних сполук із вузловим атомом азоту і пошук серед них інгібіторів кислотної корозії металів і біологічно активних сполук” (замовник – Міністерство освіти України), а також із проектами НДР Інституту фармакології і токсикології АМН України “Порівняльне вивчення фармакодинамики нових анальгетиків (сполука “Д-57”, “кеторолак”) (№ держреєстрації 0195U10055). “Експериментальна фармакотерапія больових синдромів” (№ держреєстрації 0197U004791) і “Порівняльне вивчення гуморальних (нейромедіаторних, імунних) механізмів дії неопіатних анальгетиків” (№ держреєстрації 0196U003199).
Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала в розробці методів синтезу конденсованих поліметиленазолів і вивченні фармакологічних властивостей синтезованих сполук для вияву закономірностей “структура – біологічна активність”.
Для досягнення поставленої мети в роботі були поставлені такі завдання:
- розробити препаративні методи синтезу попарно ізомерних конденсованих поліметиленімідазолів на основі конденсації лактимних етерів із солями фенациламінів і відповідних амідинів і a-галогенкетонів;
- встановити закономірності спрямування алкілування заміщеними фенацилбромідами як насичених, так і ароматичних N-арил(алкіларил)амідинів і на їх основі відпрацювати метод отримання четвертинних імідазолієвих солей;
- вивчити хімічні і спектральні властивості (УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н і 13С-спектри) синтезованих сполук та встановити на основі даних фармакологічного скринінгу одержаних сполук закономірності “будова-дія”;
- розробити лабораторний регламент на синтез препарату “Д-57” –ненаркотичного анальгетика нового покоління.
Наукова новизна отриманих результатів. Вивчена реакція конденсації циклічних лактимних етерів із солями a-амінокетонів і встановлені умови отримання на її основі конденсованих 3-арилімідазолів. Крім того, на основі насичених циклічних амідинів і заміщених фенацилбромідів відпрацьовані умови синтезу ізомерних конденсованих 2-арилімідазолів. При цьому знайдені закономірності перебігу реакцій у залежності від будови реагентів і субстратів.
Фізико-хімічними методами доведено напрям алкілування N-арилзаміщених гетероциклічних амідинів a-галогенкетонами.
Вивчена будова і таутомерія продуктів конденсації в різних агрегатних станах, хімічні властивості і умови ароматизації останніх у броміди конденсованих 1,2- чи 1,3-діарилімідазолієвих солей.
Показано, що N-ариламідини можуть алкілуватися як по екзоциклічному, так і по ендоциклічному атомах азоту в залежності від характеру (ступеня насиченості) гетероциклічного кільця і замісника біля атома азоту a-аміногрупи.
Вивчена дія лужних реагентів на четвертинні солі пентаметиленазолів. Показана можливість синтезу на їх основі складних гетероциклічних аналогів азулену - 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[c,d]азулену и 2,2а,8а-триазациклопента[cd]азулену. Вивчені хімічні властивості останніх.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблені методи одержання важливих в практичному відношенні 2- і 3-арилімідазолів, нових конденсованих гетероциклічних систем імідазолу, ізоіндолу і азулену, що дало змогу синтезувати новий оригінальний високоефективний ненаркотичний анальгетик, умовно названий “Д-57”, який проходить передклінічні випробування. На препарат розроблена нормативно-аналітична документація і відпрацьовується промислова технологія одержання субстанції “Д-57” на Борщагівському хіміко-фармацевтичному заводі (м.Київ).
Серед синтезованих класів сполук знайдені речовини, які проявляють високу протизапальну, анальгетичну, кардіотонічну, протигрибкову, противірусну та інші види активності.
Встановлені закономірності залежності “структура-активність”, які можуть бути використані для цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук.
Розроблені препаративні методи синтезу і широко апробовані нові синтони – фенацилброміди з фторвмісними замісниками –OCHF2 і –SCHF2.
Відпрацьовані методи синтезу конденсованих 3-арилімідазолів – ключових сполук у синтезі різноманітних четвертинних солей і гетероциклічних аналогів азулену.
Запропонований принципово новий метод отримання конденсованих діарилімідазолієвих солей.
Особистий внесок пошукача є визначальним на всіх етапах роботи і полягає у визначенні мети й об'єктів дослідження, загальній постановці завдань і шляхів їх реалізації, планування і виконання значної частини експериментальної роботи, а також в аналізі, інтерпретації й узагальнені як експериментальних, так і спектральних даних, отриманих самостійно, а також у співавторстві з іншими дослідниками.
Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XVI, XVII, XVII Українських конференціях з органічної хімії (Тернопіль, 1992, Харків, 1995, Дніпропетровськ, 1998). Крім того, вони були представлені на декількох конференціях, присвячених хімії азотистих гетероциклів (Новосибірськ, 1987, Чорноголовка, 1991, Харків, 1997 і 2000), на XVII Всесоюзній конференції по синтезу і реакційній здатності органічних сполук сірки (Тбілісі, 1989). Крім того, були зроблені доповіді на Ювілейній конференції, присвяченій фізіологічно активним сполукам (Харків, 1996), на науковій сесії Відділення хімії НАН України (Харків, 1998) і на 1-й Всеросійській конференції з хімії гетероциклів, присвяченій пам'яті О.М.Коста (Суздаль, 2000).
Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в 21 статті, 11 авторських свідоцтвах, 1 патенті України і 15 тезах доповідей.
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 310 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів експериментальних даних, висновків, списку літератури і додатків. Робота ілюстрована 52 таблицями (52 с.), 9 рисунками (9с.) і 53 схемами. Бібліографія містить 340 найменувань.
ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ
Синтез та властивості ізомерних поліметиленімідазолів
З метою пошуку сполук із потенційною біологічною активністю і встановлення залежності “структура - фармакологічна дія” здійснено синтез рядів конденсованих імідазолвмісних сполук, які різняться як положенням замісників у імідазольному ядрі, так і конденсованим з імідазольним кільцем гетероциклом.
Синтез 2-арилзаміщених конденсованих імідазолів здійснено за класичним методом Чичибабіна (cхема 1). Так, конденсацією гетероциклічних амідинів (1-4) з ароматичними a-галогенкетонами синтезовані четвертинні солі (6-9), з наступною циклізацією яких отримані відповідні 2-арилімідазогетероцикли. Слід відзначити, що були виділені й ідентифіковані тільки проміжні солі (6-7), синтезовані з 2-аміно-4,5-дигідро-3Н-піролу (1) і 3-аміно-1Н-ізоіндолу (2). При використанні 2-аміно-3,4,5,6-тетрагідропіридину (3) і 7-аміно-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-азепіну (4) відповідні проміжні солі не були виділені внаслідок їх спонтанної циклізації в конденсовані азагетероцикли (12-13). У цій реакції використані як широко відомі a-галогенкетони (5 а-к), так і вперше запропоновані нами a-галогенкетони з цікавими в фармакологічному відношенні фторвмісними замісниками – OCHF2 і –SCHF2.
Схема 1
Проводячи конденсацію амідинів (1 і 2) с a-бромтетралоном в одну стадію, були отримані представники нових гетероциклічних систем - 6,8, 9,10-тетрагідро-5Н-нафто[1,2-d]піроло[1,2-a]імідазолу (14) і 6,8-дигідро-5Н-нафто[11,21:4,5]імідазо [2,1-a]ізоіндолу (15) відповідно (схема 2).
Схема 2
Для синтезу ізомерних 3-арилзаміщенних конденсованих імідазолів була використана реакція лактимних етерів (16-20) з солями a-амінокетонів (21) (схема 3). Показано, що будова солей (22-26) залежить як від природи замісника R в фенациламінах, так і від вихідного лактимного етеру. Так, продукти конденсації 2-метокси-4,5-дигідро-3Н-піролу (16) з гідрохлоридами a-амінокетонів має розімкнуту структуру солей 2-(3,4-дигідро-2Н-5-піроліламіно)-1-арил(гетерил)-1-етанонів (22 А). В спектрах ПМР цих сполук спостерігаються сигнали протонів піролінового кільця в області 2.11-3.96 м.ч., двопротонний дублет (що свідчить про перевагу локалізації подвійного зв'язку амідинової структури в циклі) метиленової групи фенацильного залишку в області 5.00-5.18 м.ч., що проявляється за рахунок спін-спінової взаємодії з протоном N-H групи. Останній зареєстрований у вигляді уширеного триплету при 9.93 м.ч., що зникає при повторній реєстрації спектра в присутності D2O.
Схема 3
де R=ОСН3, ОС2Н5, СН3, F, Cl, Br; 3,5-ди-t-Bu-4-OH, Ar=1,4-бенздіоксан-6-іл, Ar=тієніл-2, Ar=адамантил-1; 3,4Сl2, 3-Br, ОСН2СН2СН3, NO2, С6Н5, 3,4(ОСН3)2, Н.
При збільшенні розміру циклу лактимних етерів с п'ятичленного (16) до шести(17)- чи семичленного (18) (а також при використанні 3-етокси-4,5-дигідро-2Н-1,4-оксазину (19)) реакція не зупиняється на нуклеофільному заміщенні алкоксигруп із утворенням відповідних лактимімідокетонів (22 А), а супроводжується подальшим внутрішньомолекулярним приєднанням NH-групи по С=О-зв'язку, котре дозволяє виділити солі біциклічних імідазолінових похідних (23-25 Б). Характерною ознакою присутності циклічної форми є наявність у спектрі ПМР чотирьох сигналів АВ-системи діастереотопних протонів (J = 12 Гц) метиленової групи при 2-С в області 3.8-4.0 м.ч. Конденсація 2-етокси-3,4-дигідрохіноліну (20) з солями (21) відбувається в спиртовому розчині з утворенням розімкнутих гідрохлоридів 2-фенациламіно-3,4-дигідрохінолінів (25 А).
Солі (23-25 Б) є стійкими при кімнатній температурі речовинами, що помірно розчиняються в воді. Вони легко втрачають воду при нагріванні чи при обробці кислотою, перетворюючись у похідні імідазолу (27-31). Для циклізації солей з відкритою структурою (22А і 25А) необхідні більш жорсткі умови.
Для одержання структурних аналогів нового ненаркотичного анальгетика “кеторолак” - 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіолової солі 5-бензоїл-3Н-1,2-дигідропіроло[1,2-a]пірол-1-карбонової кислоти (32) була використана реакція заміщених фенацилбромідів з N,N-диметіл-N1-гетерил формамідинами (33,34) (схема 4). Останні були отримані конденсацією амідинів (1,3) із диметилацеталем N,N-диметилформаміду. Четвертинні солі (35) спонтанно циклізуються в 3-бензоїлпохідні конденсованих імідазолів (36, 37) при нагріванні в розчинниках різної полярності.
Схема 4
Конденсовані 1,2 і 1,3-діарилполіметиленімідазолієві солі
Нами показано, що конденсація 2-N-(41-метоксибензиламіно)піридину (37) з a-галогенкетонами проходить по атому азоту в циклі з утворенням відповідних солей (38 а-д), які можуть існувати в таутомерних формах А і Б (схема 5). Аналіз даних ПМР-, ІЧ- і УФ-спектрів однозначно свідчить про існування солей (38 а-д) в біциклічній формі Б. Так, у спектрах ПМР протони обох метиленових груп сполук (38 а-д) проявляються у вигляді характеристичних сигналів АВ-системи ( J=13.6-16.6 Гц ). Слід відмітити, що ступінь магнітної нееквівалентності протонів ациклічної групи СН2 залежить від природи замісника R. Так, при R= Cl, Br, NO2 сигнали цих протонів мають вигляд уширеного синглету в області 4.40-4.44 м.ч. Циклічна форма Б також підтверджується наявністю в області 7.9-8.2 м.ч. однопротонного синглету, котрий з упевненістю можна віднести до атому водню гідроксильної групи в положенні 2 системи імідазо[1,2-a]піридину. При добавлянні невеликої кількості D2O цей сигнал зникає внаслідок дейтерообміну. Виявлена лінійна залежність значень хімічних зсувів протона гідроксильної групи від значень sпара-констант Гамета замісників фенацильного залишку, який може бути виражений рівнянням:
dОН (м.ч.) = 0,109sпара + 8,043 ( r=0,95, S2=9,38 . 10-3 )
Додатковим підтвердженням існування циклічної форми є відсутність в електронних спектрах спиртових розчинів сполук (38 а-д) характерного бензоїльного хромофору при 246 нм.
В ІЧ-спектрах сполук (38 а-д), знятих в таблетках KBr, чітко проявляються валентні коливання групи C=N в області 1635...1645 см-1, а також групи ОН в області 3080...3170 см-1, і відсутні валентні коливання груп СО і NH. Отже, і в твердому вигляді солі (38 а-д) існують в біциклічній формі Б.
Схема 5
де (38-39) а) R = H, б) R= CH3, в) R= Cl, г) R= Br, д) R= NO2.
При нетривалому нагріванні солей (38 а-д) у оцтовому ангідриді відбувається відщеплення молекули води і утворюються броміди 2-арил-1-(41-метоксибензил)імідазо[1,2-a]піридинію (39 а-г) (Схема 5). Цікаво відзначити, що нагрівання солі (38 д) ( R= NO2 ) з оцтовим ангідридом призводить до утворення гідроброміду 2-(п-нітрофеніл)-імідазо[1,2-a]піридину, тобто ароматизація імідазольного ядра супроводжується відщепленням 41-метоксибензильної групи в положенні 1 системи. Утворення гідроброміду доведено його зустрічним синтезом із 2-амінопіридину і a-бром-п-нітроацетофенону за класичним методом Чичибабіна. ІЧ-спектри солей, синтезованих різними методами, ідентичні. У їх спектрах ПМР відсутні сигнали протонів 41-метоксибензильного фрагменту молекули, що характерні для солей (39 а-г).
Доказом направлення алкілування амідину (37) a-галогенкетонами, а також альтернативним шляхом сполучення типу (38) є синтез солі (38 е) взаємодією броміду 1-фенацил-2-бромпіридинію (40) з подвійною кількістю бензиламіну (схема 6).
Схема 6
Порівнянням спектрів ПМР сполук (38 а) і (38 е) однозначно можна зробити співвіднесення сигналів протонів обох метиленових груп. Так, у солі (38 а) обидві діастереотопні групи СН2 зареєстровані при 3.89 і 4.99 м.ч., а у солі (38 е) - при 4.48 і 5.00 м.ч., тобто введення метоксильної групи в бензольний фрагмент молекули у випадку (38 а) призводить до зсуву сигналів протонів групи СН2Ar в більш сильне поле (від 4.48 до 3.89 м.ч.). В той же час сигнали при 4.99 м.ч. залишаються без змін, що вказує на їх однакове структурне оточення. Враховуючи той факт, що в результаті ароматизації імідазольного фрагмента молекули солей (39 а-г) сигнали метиленових протонів групи CH2Ar зміщуються в область 5.66-5.69 м.ч., тобто більш, ніж на 1.2 м.ч. в слабке поле, можна зробити припущення про перевагу локалізації позитивного заряду в солях (38 a-е) і (39 а-д). Так, у солях типу (38) позитивний заряд, мабуть, локалізований на піридиновому азоті, а в солях типу (39) - на атомі азоту в положенні 1 системи імідазо[1,2-a]піридинію.
Нами встановлено, що конденсація 2-аніліно-4-метилтіазолу (41) з заміщеними фенацилбромідами також проходить по атому азоту в циклі з утворенням проміжних гідробромідів 2-феніліміно-3-ациларил-4-метилтіазоліну (41 а-д) (схема 7). Аналіз даних ПМР- і ІЧ-спектрів однозначно свідчить про існування сполук (41 а-д) у відкритій таутомерній формі. В їх спектрах ПМР сигнали протонів метиленової групи фенацильного фрагменту розташовані в області 5.93-6.06 м.ч. у вигляді синглету. В ІЧ-спектрах зареєстровані характеристичні смуги валентних коливань СО - групи в області 1680-1705 см-1.
Схема 7
де 41-43 а) R = H, б) R = F, в) R = Cl, г) R = CH3, д) R = OCH3.
Вивчена циклізація сполук (41 а-д) під дією різноманітних водовіднімаючих реагентів. Встановлено, що при нагріванні солі (41 г) з 48% бромоводневою чи 100% мурашиною кислотами утворюється бромід 3-метил 6-(41-толіл )-7-фенілімідазо[2,1-b]тіазолія (42). Будова останнього однозначно доведена даними рентгеноструктурного дослідження (Рис. 1). На малюнку 1 показаний тільки катіон солі (42) з атомами водню. Не показаний аніон і сольватна молекула води.
При обробці сполук (41 а-д) оцтовим ангідридом виділені броміди 3-метил-5-(41-R-бензоїл)-6-алкіл-7-фенілімід азо[2,1-b]тіазолію (43 а-д). Утворе- ння останніх можна пояснити початковим ацилюванням екзоциклічного атома азоту в сполуках (41) з наступною спон-
Рис. 1. Молекулярна структура солі (42) R=CH3
танною циклізацією проміжних сполук. У ІЧ-спектрах сполук (43 а-д) смуги валентних коливань СО-групи розташовані в області 1650-1700 см-1. В спектрах ПМР сигнали метильної групи в положенні 6 зареєстровані в вигляді синглету в області 2.04-2.07 м.ч., а сигнали метильної групи в третьому положенні системи – при 2.46 м.ч.
Конденсація 2-феніламінотіазоліну (44) з a-галогенкетонами, на відміну від 2-феніламіно-4-метилтіазолу (40), при кип'ятінні еквімолярних кількостей вихідних речовин у пропанолі-2 призводить до утворення бромідів (46 а-ж)
де (46) R= a) Н, б) F, в) Cl, г) CH3, д) OCH3 e) Br, є) 3,4(OCH3)2
В цих умовах проведення реакції виділити проміжні сполуки не вдалось. У випадку проведення конденсації в м'яких умовах - при нетривалому нагріванні еквімолярних кількостей 2-феніламінотіазоліну і a-бром-4-хлорацетофенону в ацетоні - продукт реакції за даними ПМР-спектроскопії становив собою суміш таутомерних сполук. Нетривале кип'ятіння цієї суміші в пропанолі-2 призвело до утворення броміду (46 в).
Припущення про різний напрямок алкілування амідинів (40) і (44) було зроблено на основі аналізу спектрів ЯМР 1Н і 13С (зареєстрованих у розчинах ДМСО-d6) сполук 42г
Рис.2. Молекулярна структура солі (46 г)
і (46 г). Однак однозначним доказом цього є дані їхного рентгеноструктурного дослідження. На рисунку 2 показаний тільки катіон солі (46 г) з атомами водню. Не показаний аніон і сольватна молекула води.
Конденсація 2-феніламіно-5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазину 47 з заміщеними фенацилбромідами, як і 2-феніламінотіазоліну, проходить по екзоциклічному атому азоту, але з тією різницею, що проміжні продукти конденсації (48 а-е) є стійкими сполуками. Останні були отримані при кип'ятінні еквімолярних кількостей реагентів в етанолі (схема 9). Вивчення їх ПМР-спектрів показало, що ці солі існують у біциклічній таутомерній формі. Так, протони метиленової групи фенацильного фрагменту молекули, завдяки їх магнітній нееквівалентності, в спектрах ПМР проявляються у вигляді характеристичних сигналів АВ-системи (J= 12-13 Гц) в області 4.38-4.51 м.ч. Однопротонний
Схема 9
де (48,49) a) R=H, б) R=CH3, в) R=Cl, г) R=Br, д) R=F, е) R=OCH3
синглет гідроксильної групи в третьому положенні системи зареєстрований при 8.19-8.33 м.ч. В ІЧ-спектрах сполук (48 а-е), чітко проявляються валентні коливання групи ОН в області 3060-3080 см-1 і відсутні валентні коливання карбонільної групи. Тому й у твердому стані солі (48 а-е) існують в біциклічній таутомерній формі. При кип'ятінні солей (48 а-е) у оцтовому ангідриді відщеплюється молекула води з утворенням бромідів 1,3-діарил- 6,7-дигідро-5Н-імідазо [2,1-b] [1,3] тіазинію (49 а-е). Будова останніх доведена даними спектроскопії ПМР і рентгеноструктурного аналізу. На рисунку 3 показаний тільки катіон солі (49 б) з атомами водню. Не показаний аніон і сольватна молекула води.
Рис.3. Молекулярна структура солі (49 б)
2-Феніламіно-5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазин (47) і 2-бензиламіно-5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазин (50) можуть існувати в двох аміно-іміно таутомерних формах А і Б (схема 10). Методом рентгеноструктурного аналізу доведено, що амідин (47) у твердому стані існує в іміно-формі Б, причому
Схема 10
(47) R=C6H5, (50) R= CH2C6H5
реалізується Z-ізомер (Ar в транс-положенні до S). Заміна ариломіногрупи в цьому гетероциклі на бензиламіногрупу (амідин 50) призводить до реалізації аміно-форми А. Тому було зроблено припущення, що останній буде алкілуватися фенацилбромідом не по екзоциклічному атому азоту, а по атому азоту в циклі. Дійсно, при кип'ятінні еквімолярних кількостей відповідних реагентів у спирті був отриманий бромід 1-бензил-2-феніл-6,7-дигідро-5Н-імідазо[2,1-b][1,3]тіазинію (51) (схема 11) . Будова солі (51) доведена за допомогою рентгеноструктурного дослідження. На рис. 4 показаний тільки катіон солі (51) з атомами водню. Не показаний аніон і сольватна молекула води.
Схема 11
Вивчаючи конденсацію 2-ариламіно-4,5-дигідро-3Н-піролів (52) із заміщеними a-галогенкетонами знайдено, що вона проходить при взаємодії еквімолярних кількостей вихідних реагентів у розчинниках різної полярності (схема 12). Відзначено, що будова продуктів кондесації
Рис.4. Молекулярна структура солі (51) залежить від будови a-галогенкетону,
використаного в конденсації. Так, при застосуванні заміщених фенацилбромідів утворюються солі, що мають розімкнуту структуру (53). Доказом відкритої структури цих сполук може служити наявність в ІЧ-спектрах смуги поглинання nС=О біля 1690-1700 см-1. У спектрах ЯМР 1Н і 13С сполук (53 а,б) були зареєстровані тільки сигнали відкритої форми.
При використанні в ролі алкілуючих реагентів заміщених a-бромпропіофенонів утворюються солі, що мають біциклічну структуру (54). У спектрах ЯМР 13С останніх відсутній сигнал карбонільного sp2-атому вуглецю, але присутній сигнал четвертинного атому вуглецю при 92.0 м.ч. Солі (54 а,б) існують у вигляді суміші діастереомерів (при R1=CH3). Були досліджені умови ароматизації солей (53 і 54). Виявилось, що відщеплення води з утворенням відповідної четвертинної імідазолієвої солі відбувається при кип'ятінні вихідних солей у таких висококиплячих малополярних розчинниках, як толуол і ксилол. При цьому відбувається часткове осмолення продуктів реакції, що впливає на кінцевий вихід. Найбільш зручним і універсальним
Схема 12
де (52) R=а)Н, б) СН3, в) ОСН3, г) ОС2Н5, д) ОСНF2, e) SСНF2, є) SCF3. (53) a) R=ОСН3, R1=H; б) R=R1=ОСН3.(54) R=ОСН3 R2=CH3, R1=a) ОС2Н5, б) Cl. (55) скрізь R2=H R=H, R1= а) H, б) CH3, в) Cl; R=CH3, R1= г) Н, д) Cl; R=OCH3, R1=e) H, є) ОСН3, ж) ОСНF2, з) 3,4(ОСН3)2, и) OCF3, і) SСНF2, ї) Br, й) Ar=1,4-бенздиоксан-6-іл; R=OC2H5, к) H; R=OCHF2, л) ОСНF2, м) ОСН3; R=SCHF2, н) H, п) СН3, р) ОСН3, с) SСНF2, т) 3,4(ОСН3)2, у) Cl; R=CF3, ф) ОСН3; х) R1=R=OH.
методом виявилось їх кип'ятіння в оцтовому ангінриді. У цьому випадку були отримані відповідні четвертинні солі (55) з високим виходом. Будова конденсованих імідазолієвих солей (55 а-х) доведена на основі даних спектроскопії ПМР. Однозначний висновок про напрямок алкілування амідинів (52) зроблений за допомогою рентгеноструктурного дослідження броміду 1-(41-метоксифеніл)-3-(41-бромфеніл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло [1,2-a]імідазолію (55 ї) (рисунок 5).
Показано, що четвертинні солі стійкі до дії кислот у досить жорстких умовах. Так, п'ятигодинне
Рис.5. Молекулярна структура солі (55 ї) кип'ятіння солі (55 є) в концентрові-
ній бромистоводневій кислоті привело до деметилювання метоксигруп і утворення солі (55 х), без порушення ароматичної системи 6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-a]імідазолію (схема 13).
Схема 13
Кип'ятінням еквімолярних кількостей ароматичних амінів і лактимних етерів (17 і 18) у толуолі були напрацьовані відповідні амідини (56,57). Конденсація останніх із заміщеними a-галогенкетонами проходить із високим виходом при нетривалому нагріванні еквімолярних кількостей вихідних реагентів у полярних розчинниках (схема 14). Характерною особливістю отриманих солей (58) є їх дуже добра розчинність у хлороформі. Аналіз їх спектрів ПМР показав, що всі вони знаходяться в біциклічній таутомерній формі. Подальше кип'ятіння солей (58) у оцтовому ангідриді приводить до утворення Рис.6. Молекулярна структура солі (59 вє) відповідних азолієвих солей (59). Структура броміду 1-(41-метоксифеніл) -3-(41-бромфеніл) -4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[1,2-a] азепінію (59 вє) доведена за допомогою рентгеноструктурного дослідження (рис. 6), що свідчить про екзоциклічний напрямок алкілування амідинів (57) .
На відміну від амідинів (56) алкілування 2-(41-бромбензиламіно)-3,4,5,6-тетрагідропіридіну (60) 41-метоксифенацилбромідом відбувається по атому азоту в циклі з утворенням броміду 1-(41-бромбензил)-2-гідрокси-2-(41-метоксифеніл)-2,3,5,6,7,8-гексагідроімідазо[1,2-a]піридинію (61). Доказом такого напрямку алкілування є синтез ізомерної сполуки з однозначно вста новленою
Схема 14
де (58-59) R= а)H, б)CH3, в)OCH3, г)C2H5, д)OC2H5, е)OCHF2, є)Br, з)Cl, ж)м-CF3, з)о-OCH3, и)SCHF2. R1= а)H, б)CH3, в)OCH3, г)2-F-4-OCH3, д)OC2H5, е)OCHF2, є)Br, ж)Cl, з)C6H5, и)F, і)NO2, ї)м-NO2, й)Ar=1,4-бензодіоксан-6-іл, к)Ar=тієніл-2, с)SCHF2.
структурою (схема 15). Так, алкілуванням 3-гідрокси-3-(41-метоксифеніл)-2,3,5,6,7,8-гексагідроімідазо[1,2-a]піридину (62), отриманого дією лугу на сіль (23 а) 41-бромбензилбромідом синтезовано сполуку (63), що має температуру топлення, ІЧ- і ПМР-спектри, відмінні від цих же параметрів солі (61). Спектри ПМР ізомерних сполук відрізняються хімічними зсувами метиленових груп 4-бромбензильного залишку 2- і 3-СН2 груп. У випадку солі (61) сигнал метиленової групи 4-бромбензильного залишку знаходиться в більш сильному полі (4.45 м.ч.), а 3-СН2 - в більш слабкому полі (4.24 м.ч.), ніж аналогічні сигнали в спектрі сполуки (62) (4.75 і 3.90 м.ч. відповідно).
Досліджена реакція a-галогенкетонів с 2-ариламіно-3,4-дигідрохінолінами (64). Останні були отримані з високим виходом при тривалому кип'ятінні етеру (20) з ароматичними амінами в сухому ксилолі. Броміди 1-гідрокси-1,3-діарил-1,2,4,5-тетрагідроімідазо[1,2-а]хінолінію (66) синтезовані кип'ятінням еквімолярних кількостей вихідних реагентів в ацетоні (схема 16). Аналіз ІЧ- і ЯМР-спектрів дозволив зробити висновок про спонтанну внутрішньомолекулярну циклізацію проміжних продуктів (65) з утворенням імідазолінового кільця. На це вказує наявність у спектрах
Схема 16
де (66,67) а) R = OMe, R1 = Me; б) R = OMe, R1 = 4-ClC6H4; в) R = OMe, R1 = 4-BrC6H4; г) R = Br, R1 = 4-MeOC6H4.
ЯМР 13С сигналу в області 92.8 м.ч., що належить четвертинному атому вуглецю. У спектрах ПМР доказом на користь циклічної структури (66) є наявність чотирьох сигналів АВ-системи (J = 12-13.7 Гц) в області 4.20 і 4.67 м.ч., які належать діастереотопним протонам двох метиленових груп.
Сполуки (66 а-г) виявились стійкими і перетворювались у відповідні 4,5-дигідроімідазо[1,2-а]хінолінієві солі (67 а-г) тільки при тривалому кип'ятінні їх в оцтовому ангідриді. У спектрах ПМР солей (67 б-г), сигнал протона 9-Н виявився зміщеним у більш сильне поле (d = 6.82-6.94 м.ч.), що обумовлено просторовою близькістю до нього арильних замісників у першого атома вуглецю системи. Заміна фенільного кільця на метильну групу (67 а) призводить до значного зміщення сигналу протона 9-Н в більш слабке поле – до 7.94 м.ч. Це означає, що замісник R знаходиться біля атому вуглецю в першому положенні системи, а алкілуванн яаміди-
Схема 17
нів (64) проходить по екзоциклічному атому азоту. Ще одним доказом на користь структури (67) став синтез структурного ізомеру солі (67 в) - броміду 2-(41-бромфеніл)-3-(41-метоксифеніл)-4,5-дигідроімідазо[1,2-а]хінолінію (69) за методом Кренке з броміду 1-(41-бромфенацил)хінолінія (68) і 41-анізидину (схема 17).
В спектрі ПМР солі (69) відсутність екранування з боку арильного замісника приводить до зміщення сигналу 9-Н у слабке поле (дублет при 8.03 м.ч.) у порівнянні з тим же сигналом у спектрах солей (67 б-г). Ізомерні структури відрізняються і положення сигналу імідазольного протона: 2-Н в спектрах солей (67 а-г) знаходиться в області 7.90-8.30 м.ч., тоді як 1-Н у (69) проявляє себе в більш слабкому полі – 9.04 м.ч.
Синтез і властивості четвертинних поліметиленімідазолієвих солей
ВІдомо, що 2-арилзаміщені конденсовані імідазолвмісні гетероцикли утворюють четвертинні солі, як правило, при взаємодії з такими сильними і невеликими за об'ємом алкілуючими реагентами, як диметилсульфат чи метилтозилат. Це пояснюється просторовими утрудненнями, які створюються об'ємним арильним замісником у другому положенні системи. У випадку використання 3-арилзаміщених конденсованих імідазолвмісних гетероциклів фактор просторового утруднення нівелюється і стає можливим синтез різноманітних четвертинних солей. Схема 18
де (70-73) n=1,2,3 R а) Н, б) Сl, в) 3,4Сl2, г) Br, д) OCH3, е) OC3H7, є) СН3; R1,R2 ж) Н, з) СН3, и) СН(СН3)2, і) OCH3, ї) 3,4(OCH3)2, й)1,4-бенздіоксан-6-іл, к) OC2H5, л) Cl, м) 2,4Cl2, н) Br, о) NO2 п) 3-NO2, р) OC6H5, с) 2-OCHF2 т) 2-CN.
| 
