Электронная библиотека Веда
Цели библиотеки
Скачать бесплатно
Доставка литературы
Доставка диссертаций
Размещение литературы
Контактные данные
Я ищу:
Библиотечный каталог российских и украинских диссертаций

Вы находитесь:
Диссертационные работы России
Медицинские науки
Инфекционные болезни

Диссертационная работа:

Сурков Андрей Николаевич. Сывороточные маркеры фиброзирования при хронических болезнях печени у детей : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.09 / Сурков Андрей Николаевич; [Место защиты: Научно-исследовательский институт педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН].- Москва, 2009.- 179 с.: ил.

смотреть введение
Введение к работе:

Актухіьность проблемы

Хронические болезни печени (ХБП) относятся к одному из наиболее сложных разделов гастроэнтерологии, что связано с разнообразием этиологических факторов, тяжелой клинической симптоматикой, прогрессирующим течением, возможным формированием выраженных фибротических изменений в печени с исходом в цирроз (Шерлок Ш. и соавт., 1999; Ющук Н. Д., 2002; Павлов Ч. С. и соавт., 2006). При декомпенсации цирроз печени (ЦП) является показанием к трансплантации органа. В связи с этим чрезвычайно важна своевременная диагностика стадии фиброзирования, что особенно актуально в педиатрической практике. В настоящее время пункционная биопсия печени (ПБП) с морфологическим исследованием биоптата, позволяющим с помощью различных полуколичественных индексов (Knodell, Ishak, METAVIR, Dcsmet) установить степень воспалительной активности и стадию фиброзирования, остается основным методом определения выраженности склеротических изменений печеночной паренхимы (Knodell R.G. et al, 1981; Ishak К. et al, 1995; Bedossa P. et al, 1996; Desmet V.J. et al, 1997). Однако при биопсии не всегда удается получить истинное представление о морфологических изменениях в печени, что в первую очередь может быть связано с получением малоинформативного материала. Кроме того, возможны так называемые «ошибки попадания», когда биопсийная игла проходит через участки ткани с менее или, наоборот, более выраженными изменениями, чем в целом в печени (Ющук Н. Д. и соавт., 2002; Павлов Ч.С. и соавт., 2005). Кроме того, ПБП является инвазивным методом и не всегда безопасна для пациента, в связи с чем проводится только в специализированных учреждениях, требует специальной подготовки медицинского персонала и имеет ряд противопоказаний (Маев И. В., 2002). Следует учитывать, что в педиатрии ПБП проводится, как правило, однократно с целью первичной диагностики заболевания, и оценка динамики фиброзирования в дальнейшем вызывает затруднения. Широкодоступное в клинической практике определение уровней сывоторочных трансаминаз не отражают тяжесть гистопатологических изменений в печени (Bedossa P. et al, 2003; Leroy V. 2008; Manning D.S. et al, 2008). Разработанная классификационная счетная шкала Bonacini, учитывающая количество тромбоцитов, международное нормализованное отклонение и соотношение АЛТ/АСТ (Bonacini М. et al, 1997), позволяет оценить выраженность печеночного фиброза лишь весьма ориентировочно. С помощью неинвазивных методов визуализации (ультразвуковое исследование, компьютерная и магниторезонансная томография) невозможно различить промежуточные стадии фиброза, а также не всегда удается выявить начальные признаки ЦП (Дворяковский И. В., 2008). Поэтому в настоящее время с целью усовершенствования методов диагностики активно ведется поиск неинвазивных маркеров печеночного фиброза. В последние годы у взрослых больных в основном с хроническими вирусными гепатитами интенсивно исследуются изменения концентраций различных серологических показателей в зависимости от стадии фиброзирования печени (Stauber R.E. et al, 2007; Wang Т. et al, 1998; NmomiyaT. et al, 1998; Murawaki Y. et al, 2001; Fukuzaki T. et al, 2000; Patel K. et al, 2004). Среди них наиболее изученными являются компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ): гиалуроновая кислота (ПС) и коллаген IV типа (К IV);

/

4 ферменты, участвующие в ремоделировании соединительной ткани: матриксные металлопротеиназы-2 и -9 (ММП-2, -9) и их тканевой ингибитор (ТИМП-1), а также трансформирующий фактор роста-pi (ТФР-рі) - ключевой медиатор фиброгенеза. Однако в отечественной и зарубежной педиатрической практике такие исследования остаются единичными, а при некоторых нозологических формах полностью отсутствуют. Нами не было найдено работ по исследованию уровней серологических маркеров фиброзирования при болезни Вильсона, аутоиммунном гепатите, гликогеновой болезни, первичном склерозирующем холангите. Не имеется также литературных данных об исследовании взаимосвязей между сывороточными маркерами и клинико-лабораторными, инструментальными и морфологическими признаками фиброзирования печени у детей.

Цель иследования: определить диагностическую значимость сывороточных маркеров фиброзирования при хронических болезнях печени у детей.

Задачи исследования:

  1. Определить частоту и темпы развития цирроза печени у детей с различными хроническими формами ее патологии на основе комплексного клинико-лабораторного, инструментального и морфологического обследования.

  2. Выявить характер изменений клинико-лабораторных и инструментальных показателей в зависимости от морфологической стадии фиброзирования печени у детей с хроническими формами ее патологии.

  3. Определить уровни сывороточных маркеров фиброзирования и выявить особенности их изменений в зависимости от стадии фиброза и степени гистологической активности у детей при хронических болезнях печени различной этиологии.

  4. Установить особенности изменений сывороточных маркеров фиброзирования при различных нозологических формах хронической патологии печени у детей.

  5. Разработать балльную систему оценки стадии фиброзирования с применением сывороточных маркеров при хронических болезнях печени у детей.

Научная новизна.

Впервые у детей с различными, в том числе редкими, нозологическими формами хронических болезней печени показана возможность применения сывороточных маркеров (гаалуроновая кислота, коллаген IV типа, матриксная металлопротеиназа-2, матриксная металлопротеиназа-9, тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 и трансформирующий фактор роста-pl) для оценки динамики процессов фиброзирования печени.

Выявлены различия уровней сывороточных маркеров в зависимости от стадии фиброзирования паренхимы печени, степени гистологической активности и нозологической формы ХБП у детей.

Установлено, что при хронических болезнях у детей уже на ранних этапах повреждения происходит нарушение антифибротической активности матриксной металлопротеиназы-2 и матриксной металлопротеиназы-9 за счет гинерокспрессии трансформирующего фактора роста-р!

5 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1, способствующее усилению синтеза гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа на далеко зашедших стадиях болезни.

Установлено, что связь прогивофибротических маркеров с клинико-лабораторными, инструментальными и морфологическими признаками фиброзирования печени у детей с хроническими болезнями печени была минимальной.

Доказано, что наиболее информативными серологическими маркерами фиброзирования являются гиалуроновая кислота, коллаген IV типа, матриксная металлопротеиназа-2 и трансформирующий фактор роста-р 1.

Разработана балльная шкала оценки вероятной стадии фиброзирования, учитывающая такие показатели, как сывороточные концентрации гиалуроновой кислоты, коллагена IV типа, матриксной металлопротеиназы-2, количество тромбоцитов и значение международного нормализованного отношения, и позволяющая диагностировать цирроз печени с вероятностью до 95,5%, а его отсутствие - с вероятностью до 97,6%.

Практическая значимость.

Сравнительное изучение спектра сывороточных маркеров может быть использовано для оценки динамики процессов фиброзирования у детей с хроническими болезнями печени.

Содержание гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в сыворотке крови возрастает по мере прогрессирования фибротических изменений и достигает максимума при циррозе печени, что позволяет рекомендовать гиалуроновую кислоту и коллаген IV типа для диагностики тяжелого фиброза и цирроза печени.

На ранних зтапах повреждения печеночной паренхимы происходит гиперэкспрессия трансформирующего фактора роста-pl и в то же время значимое снижение содержания матриксной металлопротеиназы-2, что позволяет рекомендовать их комплексное определение в сыворотке крови у детей с хроническими болезнями печени для выявления минимальных признаков фиброза.

Сывороточные уровни матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 не могут быть рекомендованы в качестве неинвазивных маркеров фиброзирования печени у детей с хроническими болезнями печени.

Для улучшения качества диагностики целесообразно применение разработанной балльной шкалы оценки вероятной стадии фиброзирования, которая может применяться у детей с хроническими болезнями печени при невозможности проведения пункццошюй биопсии, а также с целью оценки динамики склеротических процессов, позволяя выявить цирроз печени с вероятностью до 95,5%, а его отсутствие - с вероятностью до 97,6%.

Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены в клиническую практику гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой, лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ Педиатрии Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН, отделения восстановительного лечения детей с болезнями органов пищеварительной системы Научно-исследовательского института

профилактической педиатрии и восстановительного лечения Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции и школе по инфекционной патологии (Москва, 2007), Всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Пироговские чтения» (Москва, 2007), Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе, (Москва, 2008), XVI съезде Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009), IX съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2009), XXXV сессии ЦНИИГ (Москва, 2009), XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2009), Четырнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009), 11-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009), Восьмой конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009), IV конгрессе «Europaediatrics» (Москва, 2009).

Личное участие диссертанта. Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

По теме диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 3 статьи в журналах,
рецензируемых ВАК. .

Объем и структура диссертации. Общий объем работы составляете jQjy страниц машинописного текста Диссертация состоит из введения, О глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрированаЗ V таблицами^/ рисунком ив-линическими примерами. Библиографический указатель содержиї^^адсточников, включающих отечественных и/у^йностранных авторов.


© Научная электронная библиотека «Веда», 2003-2013.
info@lib.ua-ru.net